引用本文： 衡婭婷, 孫玉瑤, 楊欣偉. 家族性局灶性癲癇伴可變灶1型一例并文獻復習. 癲癇雜志, 2023, 9(6): 526-531. doi: 10.7507/2096-0247.202308005 復制
家族性局灶性癲癇伴可變灶1型（Familial focal epilepsy with variable foci，FFEVF）是一種較為罕見且發生率不明確的常染色體疾病，以臨床表現復雜、不同家族成員可在不同皮質區發生局灶性癲癇、發作嚴重程度表現不一為特征，常見的基因變異為DEPDC5（Dishevelled.EGI，-10 and PleckStrin Domain Containing 5）基因[1]。目前關于FFEVF治療還是以藥物治療為主，對于存在明確致癇灶的患者可考慮手術治療，國內外關于鈉通道阻滯劑治療DEPDC5基因變異相關家族性局灶性癲癇伴可變灶的報道比較少。本文將介紹一例拉考沙胺添加治療DEPDC5基因變異相關家族性局灶性癲癇伴可變灶1型，以及文獻復習以供臨床醫生參考。
臨床資料 患兒 男，1歲11月齡，因“間斷肢體抽搐1月余”入院。1歲10月齡起病，體重：10 kg，發作表現為突然跌倒，呼之不應，雙眼向右側凝視、四肢發軟，口角流涎，無面色發紺、大小便失禁，持續約數秒后緩解，發作頻率：10～20次/日，發作頻率最多時為40～50次/日，患兒系G3P2，足月剖宮產，出生無異常，母親孕期血糖高，患兒家族成員有抽搐病史。入院體格檢查無特殊，入院實驗室檢查：血常規、血生化、尿有機酸未見明顯及腦脊液常規、生化、細胞學、免疫球蛋白等檢查均未發現明顯異常。頭顱核磁共振成像示：未見明顯異常。24小時視頻腦電圖示：醒睡期右側前顳導棘波，棘慢波；監測到頻繁臨床發作（清醒期顯著），以及4次臨床電發作。考慮診斷“癲癇”。經患兒家屬同意后，完善癲癇相關基因檢測，檢出患兒DEPDC5基因1-3號外顯子雜合缺失（圖1），1歲11月齡確診癲癇后給予丙戊酸鈉口服溶液治療后效果不佳，再服用丙戊酸鈉口服溶液基礎上添加奧卡西平口服液治療后但仍有反復的抽搐發作，發作較前減輕，但是在添加奧卡西平治療6天后患兒顏面、軀干、四肢均可見紅色皮疹，癢感不明顯，無抓痕，部分融合成片，逐漸減停奧卡西平及丙戊酸鈉口服液，待患兒皮疹癥狀好轉后換用左乙拉西坦口服液治療后患兒仍有頻繁抽搐發作，發作次數較前增加，再次復查腦電圖24小時視頻腦電圖提示：醒睡期右側額、中央、前顳導尖波、棘慢、尖慢波以及右側前中顳導棘慢波節律呈周期性發放，監測到頻繁的臨床發作（清醒期顯著）。在服用左乙拉西坦口服液的基礎上添加拉考沙胺口服液治療3天后，患兒臨床發作頻率及持續時間明顯減少，在添加拉考沙胺口服液治療6天后，患兒達到了臨床無發作。2歲3月齡時復查24小時視頻腦電圖示：醒睡期雙側額顳中線棘慢波散發，監測到兩次臨床發作如（圖2、3）。2歲10月齡時電話隨訪，患兒未再有發作，但主動語言少，只能有意識叫“爸爸、媽媽、疊詞”短句不會說，可聽懂話，走路穩，可雙腳跳，簡單指令可完成。
圖1
先證者22q12.2染色體1-3號外顯子缺失
圖2
發作期雙側額導及額中線6～7 Hz的尖波節律持續約8 s
圖3
發作間期左側額、顳、頂、枕中線棘慢波散發
文獻回顧 通過知網、萬方、中華醫學全文及pubMed等數據庫檢索到3篇中文文獻，3篇英文文獻，報道了18例患兒（表1）[1-6]。18例患兒中，男11例（61%，11/18），女7例（39%，7/18），起病平均年齡3.9歲，其中最小年齡為0.3月齡，最大年齡為20歲。18例患者有家族史，其中額葉癲癇占11例（61%，11/18），其次顳葉癲癇占3例（16%，1/6）。基因突變形式: C.4203G>T，C.346C>T，C.4718T>C，C.1696delC，C.280-1G>A，C.2731T>C，C.375T>A，C.3259C>T，C.4220-4228del，C.1663C>T，C.3311C>T，C.880delC，C.1-3號外顯子缺失。藥物治療情況：服用鈉通道阻滯劑的癲癇患者14例，其中10例（71%）發作頻率減少≥50% 有2例患者服用拉考沙胺超過6個月無臨床發作。18例患者中有2例服用左乙拉西坦無效/加重。
表1
已報道的DEPDC5基因變異導致18例家族性局灶性癲癇伴可變灶1型臨床信息
討論 癲癇是一組腦部疾病，其特征是長期有或無明顯誘因出現癲癇發作[7]。根據2017國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy，ILAE）將病因分為結構性、遺傳性、感染性、代謝性、免疫性及病因未明[8]。其中遺傳性病因約占70%，隨著科技的進步，越來越多與癲癇相關的基因（離子通道、受體傳遞、非離子通道等）被發現[9]。
在1998年，FFEVF在澳大利亞首次被報道[10]。FFEVF發病年齡0～39歲，平均年齡13歲；白天或夜間均可能癲癇發作；通常起源于額葉或顳葉，一小部分可起源于枕葉或頂葉[11]。大部分FFEVF的患者神經系統檢查正常；也有部分病例報道FFEVF合并孤獨障礙譜系疾病、精神障礙和智力殘疾等[12]。神經影像學通常也是正常；大多數患者有局灶性癲癇家族史；并且大多數患者對口服抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs）反應良好[13]。通常情況下，通過簡單的臨床表現、影像學檢查及視頻腦電圖很難區別是FFEVF還是其它類型的家族性局灶性癲癇，往往需要通過基因檢測才能被區分。然而，與FFEVF相關的遺傳性癲癇綜合征的基因類型包括乙酰膽堿煙堿受體（煙堿型膽堿能受體亞單位4型，Recombinant Cholinergic Receptor，Nicotinic，Alpha 4 ，CHRNA4；煙堿型膽堿能受體B2，Nicotinic cholinergic receptor B2，CHRNB2；煙堿型膽堿能受體A2，Nicotinic cholinergic receptor A2，CHRNA2）、谷氨酸受體（N-甲基-D-天氡氨酸離子能谷氨酸受體2A，N-Methyl-D-D-aspartate Ionic Glutamate Receptor 2A，GRIN2A）、鈉鉀門控通道（鉀離子通道亞家族T成員1抗體，Potassium ion channel subfamily T member 1 antibody ，KCNT1）、分泌蛋白（富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1，leucine-rich glioma-inactivated 1，LGI1）以及mTORC1通路抑制因子（DEPDC5；氮酶調節因子3樣蛋白，Nitrogen，Pemtease，Regulator，Like，3，Protein，NPRL3；氮酶調節因子2樣蛋白，Nitrogen，Pemtease，Regulator，Like，2，Protein，NPRL2）的突變引起局灶性癲癇。其中，DEPDC5基因變異在FFEVF的家族中占8%以上[14]。在2013年，Dibbens等[15]發現DEPDC5基因定位于染色體22q12.2-q12.3上，是一種新雜合突變，屬于常染色體顯性遺傳。DEPDC5是GTP酶激活蛋白的蛋白質亞基，其編碼的1604氨基酸與NPRL2及NPRL3共同組成GATOR1復合物，該復合物是雷帕霉素靶蛋白通路復合體1（Rapamycin target protein pathway complex 1，mTORC1）的關鍵負性調控因子 。mTORC1不僅參與神經細元生長，穩態以及神經元代謝的調節，而且對神經元的分化、樹突的形成、突觸的傳遞和可塑性以及神經網絡活動的發展起著重要作用[16-17]。mTOR通路活性的異常與某些腫瘤相關的遺傳綜合征的發生機制有關（如：結節性硬化、羊水過多、巨腦回畸形癥狀性癲癇綜合征、神經纖維瘤病等）[18]。
目前關于DEPDC5多種致病性變異位點，突變方式主要有無義突變、錯義突變、剪接位點突變[19]。本例患兒存在22號染色體上q12.2處缺失4.61kb區域，該區域包含DEPDC5基因1-3號外顯子，打斷了閱讀框，根據美國醫學遺傳學與基因組學學會指南該患兒的致病性評級為致病或疑似致病，經查詢Clinvar和HGMD數據庫資源，有充分證據表明DEPDC5基因單倍劑量不足的患者表現出家族性局灶性癲癇伴可變灶1型，并且該患兒的家族成員中有明顯抽搐發作史。
DEPDC5基因變異導致癲癇的確切發病機制尚不清楚。有研究表明DEPDC5基因變異導致mTORC1過度激活進而通過破壞神經回路的形成和改變現有的典型神經網絡促進癲癇發生。但是絕大多數DEPDC5相關性癲癇患者并沒有發生局灶皮層發育不良（Focal cortical dysplasia ，FCD），這可能提示mTORC1過度激活并不一定是DEPDC5基因相關性癲癇的發病機制。其它發病機制包括γ-氨基丁酸能網絡神經發育異常等[20]。目前尚不清楚部分患者是否存在微小的FCD，或僅靠當前成像技術（正電子發射斷層掃描儀，PET/核磁共振，MRI）不能發現微小的病變，或者是否有其他導致患者癲癇發生的機制[21]，有待進一步研究。本例患兒頭顱核磁共振成像示：未見明顯異常，仍需要進一步隨訪觀察是否有微小的FCD，可以考慮高分辨率MRI來檢測。
DEPDC5基因變異可導致多種癲癇綜合征，例如：家族性多變性局灶性癲癇綜合征、家族性顳葉內側癲癇、常染色體顯性遺傳夜間額葉癲癇、常染色體顯性遺傳癲癇伴聽覺障礙、嬰兒痙攣以及伴中央顳區棘波的自限性癲癇，其中以家族性局灶性癲癇最常見[22]。通常大部分患者起病于嬰兒或兒童期，癲癇發作形式多樣，以局灶性癲癇發作最為常見，其中一部分化患者通過當前成像技術（PET/MRI）可發現局灶性病變灶（如:局灶性皮層發育不良及廣泛大腦皮層發育畸形等），通常以夜間發作為著；外顯不全，外顯率<40%；大部分患者表現為藥物難治性癲癇；一部分患者存在癲癇家族史；神經系統及實驗室檢查通常正常；大部分患者精神運動發育及認知正常；部分患兒存在輕度認知功能或孤獨癥樣表現，腦電圖背景節律正常，發作間期腦電圖顯示局灶性（額葉、顳葉、頂葉或枕葉）癲癇樣放電，且在特定的個體中隨時間的推移保持不變[23，24]。DEPDC5基因變異通常合并輕度的認知障礙和/或精神疾病（智力障礙占27%，語言發育遲緩15%，孤獨譜系障礙9%，注意缺陷多動障礙17.8%，焦慮和/或抑郁癥8.9%），嚴重的認知功能障礙主要發生于嬰兒痙攣的患兒，研究表明，合并神經精神的比例越高，患早發性癲癇的人就越多[19]。
近年來，結節性硬化的研究取得了顯著進展，包括使用依維莫司抑制mTOR通路的精準治療。然而，DEPDC5相關性癲癇，也與增強mTORC1通路有關，理論上依維莫司抑制mTOR通路可以改善病情[22]。此外，也有多項動物及人類細胞研究表明，雷帕霉素也可用于治療DEPDC5變異相關的表型[19]。但尚缺乏循證醫學證據，有待進一步研究。生酮飲食通過在饑餓狀態下抑制mTORC1，進而改善患者的病情[25]。據文獻報道生酮飲食可改善2/5由DEPDC5基因變異引起的局灶性難治性癲癇患者。也有5/8 DEPDC5基因突變的患者通過鈉通道阻滯ASMs單藥治療后達到癲癇無發作[19]。拉考沙胺作為第三代的ASMs，是目前唯一的慢鈉通道阻滯劑。國內也有病例報道，在FFEVF患者中添加拉考沙胺治療后超過6個月癲癇完全控制[3]。國內也有研究表明，拉考沙胺、丙戊酸、拉莫三嗪在治療DEPDC5基因相關癲癇中有效率較高[26]。超過80%由DEPDC5基因變異存在病灶明確的藥物難治性癲癇患者手術治療后癥狀有明顯改善[27,28]。也有學者指出，DEPDC5激動劑選擇性影響mTORC1的活性，而不影響正常代謝，來改善患者病情，但其療效有待進一步研究[18]。
小結 本例患兒起病于幼兒時期，發作類型為局灶性發作，清醒期顯著；神經系統查體及實驗室檢查未見明顯異常；頭顱核磁：未見明顯異常；24小時視頻腦電圖提示：背景節律正常，發作間期局灶性放電（右側前顳導棘波，棘慢波）；有可疑的癲癇家族史，全外顯子組測序及高通量測序檢測證明其致病基因為DEPDC5基因1-3外顯子缺失。同時該患兒合并語言發育遲緩。在我們報告的病例中患兒添加拉考沙胺治療后，患兒發作頻率及發作持續時間明顯改善，甚至達到完全控制。通過檢索國內外文獻，納入18例DEPDC5基因變異引起FFEVF的患者，約71%的患者通過鈉通道阻滯劑治療后癲癇發作頻率減少≥50%，其中有3例添加拉考沙胺治療，有2例超過6個月以上達到癲癇無發作。此外，應及時安排患者定期隨訪及復查腦電圖。建議患兒的父母進一步完善基因，既有助于確定患兒基因變異的來源，也有助于判斷再生育的風險。綜上所述，對于癲癇發作頻繁、合并發育遲緩及有可疑/明顯家族史的患兒，應及時進行基因檢測來明確病因。若基因檢測出為DEPDC5基因變異也可考慮用拉考沙胺治療。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
家族性局灶性癲癇伴可變灶1型（Familial focal epilepsy with variable foci，FFEVF）是一種較為罕見且發生率不明確的常染色體疾病，以臨床表現復雜、不同家族成員可在不同皮質區發生局灶性癲癇、發作嚴重程度表現不一為特征，常見的基因變異為DEPDC5（Dishevelled.EGI，-10 and PleckStrin Domain Containing 5）基因[1]。目前關于FFEVF治療還是以藥物治療為主，對于存在明確致癇灶的患者可考慮手術治療，國內外關于鈉通道阻滯劑治療DEPDC5基因變異相關家族性局灶性癲癇伴可變灶的報道比較少。本文將介紹一例拉考沙胺添加治療DEPDC5基因變異相關家族性局灶性癲癇伴可變灶1型，以及文獻復習以供臨床醫生參考。
臨床資料 患兒 男，1歲11月齡，因“間斷肢體抽搐1月余”入院。1歲10月齡起病，體重：10 kg，發作表現為突然跌倒，呼之不應，雙眼向右側凝視、四肢發軟，口角流涎，無面色發紺、大小便失禁，持續約數秒后緩解，發作頻率：10～20次/日，發作頻率最多時為40～50次/日，患兒系G3P2，足月剖宮產，出生無異常，母親孕期血糖高，患兒家族成員有抽搐病史。入院體格檢查無特殊，入院實驗室檢查：血常規、血生化、尿有機酸未見明顯及腦脊液常規、生化、細胞學、免疫球蛋白等檢查均未發現明顯異常。頭顱核磁共振成像示：未見明顯異常。24小時視頻腦電圖示：醒睡期右側前顳導棘波，棘慢波；監測到頻繁臨床發作（清醒期顯著），以及4次臨床電發作。考慮診斷“癲癇”。經患兒家屬同意后，完善癲癇相關基因檢測，檢出患兒DEPDC5基因1-3號外顯子雜合缺失（圖1），1歲11月齡確診癲癇后給予丙戊酸鈉口服溶液治療后效果不佳，再服用丙戊酸鈉口服溶液基礎上添加奧卡西平口服液治療后但仍有反復的抽搐發作，發作較前減輕，但是在添加奧卡西平治療6天后患兒顏面、軀干、四肢均可見紅色皮疹，癢感不明顯，無抓痕，部分融合成片，逐漸減停奧卡西平及丙戊酸鈉口服液，待患兒皮疹癥狀好轉后換用左乙拉西坦口服液治療后患兒仍有頻繁抽搐發作，發作次數較前增加，再次復查腦電圖24小時視頻腦電圖提示：醒睡期右側額、中央、前顳導尖波、棘慢、尖慢波以及右側前中顳導棘慢波節律呈周期性發放，監測到頻繁的臨床發作（清醒期顯著）。在服用左乙拉西坦口服液的基礎上添加拉考沙胺口服液治療3天后，患兒臨床發作頻率及持續時間明顯減少，在添加拉考沙胺口服液治療6天后，患兒達到了臨床無發作。2歲3月齡時復查24小時視頻腦電圖示：醒睡期雙側額顳中線棘慢波散發，監測到兩次臨床發作如（圖2、3）。2歲10月齡時電話隨訪，患兒未再有發作，但主動語言少，只能有意識叫“爸爸、媽媽、疊詞”短句不會說，可聽懂話，走路穩，可雙腳跳，簡單指令可完成。
圖1
先證者22q12.2染色體1-3號外顯子缺失
圖2
發作期雙側額導及額中線6～7 Hz的尖波節律持續約8 s
圖3
發作間期左側額、顳、頂、枕中線棘慢波散發
文獻回顧 通過知網、萬方、中華醫學全文及pubMed等數據庫檢索到3篇中文文獻，3篇英文文獻，報道了18例患兒（表1）[1-6]。18例患兒中，男11例（61%，11/18），女7例（39%，7/18），起病平均年齡3.9歲，其中最小年齡為0.3月齡，最大年齡為20歲。18例患者有家族史，其中額葉癲癇占11例（61%，11/18），其次顳葉癲癇占3例（16%，1/6）。基因突變形式: C.4203G>T，C.346C>T，C.4718T>C，C.1696delC，C.280-1G>A，C.2731T>C，C.375T>A，C.3259C>T，C.4220-4228del，C.1663C>T，C.3311C>T，C.880delC，C.1-3號外顯子缺失。藥物治療情況：服用鈉通道阻滯劑的癲癇患者14例，其中10例（71%）發作頻率減少≥50% 有2例患者服用拉考沙胺超過6個月無臨床發作。18例患者中有2例服用左乙拉西坦無效/加重。
表1
已報道的DEPDC5基因變異導致18例家族性局灶性癲癇伴可變灶1型臨床信息
討論 癲癇是一組腦部疾病，其特征是長期有或無明顯誘因出現癲癇發作[7]。根據2017國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy，ILAE）將病因分為結構性、遺傳性、感染性、代謝性、免疫性及病因未明[8]。其中遺傳性病因約占70%，隨著科技的進步，越來越多與癲癇相關的基因（離子通道、受體傳遞、非離子通道等）被發現[9]。
在1998年，FFEVF在澳大利亞首次被報道[10]。FFEVF發病年齡0～39歲，平均年齡13歲；白天或夜間均可能癲癇發作；通常起源于額葉或顳葉，一小部分可起源于枕葉或頂葉[11]。大部分FFEVF的患者神經系統檢查正常；也有部分病例報道FFEVF合并孤獨障礙譜系疾病、精神障礙和智力殘疾等[12]。神經影像學通常也是正常；大多數患者有局灶性癲癇家族史；并且大多數患者對口服抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs）反應良好[13]。通常情況下，通過簡單的臨床表現、影像學檢查及視頻腦電圖很難區別是FFEVF還是其它類型的家族性局灶性癲癇，往往需要通過基因檢測才能被區分。然而，與FFEVF相關的遺傳性癲癇綜合征的基因類型包括乙酰膽堿煙堿受體（煙堿型膽堿能受體亞單位4型，Recombinant Cholinergic Receptor，Nicotinic，Alpha 4 ，CHRNA4；煙堿型膽堿能受體B2，Nicotinic cholinergic receptor B2，CHRNB2；煙堿型膽堿能受體A2，Nicotinic cholinergic receptor A2，CHRNA2）、谷氨酸受體（N-甲基-D-天氡氨酸離子能谷氨酸受體2A，N-Methyl-D-D-aspartate Ionic Glutamate Receptor 2A，GRIN2A）、鈉鉀門控通道（鉀離子通道亞家族T成員1抗體，Potassium ion channel subfamily T member 1 antibody ，KCNT1）、分泌蛋白（富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1，leucine-rich glioma-inactivated 1，LGI1）以及mTORC1通路抑制因子（DEPDC5；氮酶調節因子3樣蛋白，Nitrogen，Pemtease，Regulator，Like，3，Protein，NPRL3；氮酶調節因子2樣蛋白，Nitrogen，Pemtease，Regulator，Like，2，Protein，NPRL2）的突變引起局灶性癲癇。其中，DEPDC5基因變異在FFEVF的家族中占8%以上[14]。在2013年，Dibbens等[15]發現DEPDC5基因定位于染色體22q12.2-q12.3上，是一種新雜合突變，屬于常染色體顯性遺傳。DEPDC5是GTP酶激活蛋白的蛋白質亞基，其編碼的1604氨基酸與NPRL2及NPRL3共同組成GATOR1復合物，該復合物是雷帕霉素靶蛋白通路復合體1（Rapamycin target protein pathway complex 1，mTORC1）的關鍵負性調控因子 。mTORC1不僅參與神經細元生長，穩態以及神經元代謝的調節，而且對神經元的分化、樹突的形成、突觸的傳遞和可塑性以及神經網絡活動的發展起著重要作用[16-17]。mTOR通路活性的異常與某些腫瘤相關的遺傳綜合征的發生機制有關（如：結節性硬化、羊水過多、巨腦回畸形癥狀性癲癇綜合征、神經纖維瘤病等）[18]。
目前關于DEPDC5多種致病性變異位點，突變方式主要有無義突變、錯義突變、剪接位點突變[19]。本例患兒存在22號染色體上q12.2處缺失4.61kb區域，該區域包含DEPDC5基因1-3號外顯子，打斷了閱讀框，根據美國醫學遺傳學與基因組學學會指南該患兒的致病性評級為致病或疑似致病，經查詢Clinvar和HGMD數據庫資源，有充分證據表明DEPDC5基因單倍劑量不足的患者表現出家族性局灶性癲癇伴可變灶1型，并且該患兒的家族成員中有明顯抽搐發作史。
DEPDC5基因變異導致癲癇的確切發病機制尚不清楚。有研究表明DEPDC5基因變異導致mTORC1過度激活進而通過破壞神經回路的形成和改變現有的典型神經網絡促進癲癇發生。但是絕大多數DEPDC5相關性癲癇患者并沒有發生局灶皮層發育不良（Focal cortical dysplasia ，FCD），這可能提示mTORC1過度激活并不一定是DEPDC5基因相關性癲癇的發病機制。其它發病機制包括γ-氨基丁酸能網絡神經發育異常等[20]。目前尚不清楚部分患者是否存在微小的FCD，或僅靠當前成像技術（正電子發射斷層掃描儀，PET/核磁共振，MRI）不能發現微小的病變，或者是否有其他導致患者癲癇發生的機制[21]，有待進一步研究。本例患兒頭顱核磁共振成像示：未見明顯異常，仍需要進一步隨訪觀察是否有微小的FCD，可以考慮高分辨率MRI來檢測。
DEPDC5基因變異可導致多種癲癇綜合征，例如：家族性多變性局灶性癲癇綜合征、家族性顳葉內側癲癇、常染色體顯性遺傳夜間額葉癲癇、常染色體顯性遺傳癲癇伴聽覺障礙、嬰兒痙攣以及伴中央顳區棘波的自限性癲癇，其中以家族性局灶性癲癇最常見[22]。通常大部分患者起病于嬰兒或兒童期，癲癇發作形式多樣，以局灶性癲癇發作最為常見，其中一部分化患者通過當前成像技術（PET/MRI）可發現局灶性病變灶（如:局灶性皮層發育不良及廣泛大腦皮層發育畸形等），通常以夜間發作為著；外顯不全，外顯率<40%；大部分患者表現為藥物難治性癲癇；一部分患者存在癲癇家族史；神經系統及實驗室檢查通常正常；大部分患者精神運動發育及認知正常；部分患兒存在輕度認知功能或孤獨癥樣表現，腦電圖背景節律正常，發作間期腦電圖顯示局灶性（額葉、顳葉、頂葉或枕葉）癲癇樣放電，且在特定的個體中隨時間的推移保持不變[23，24]。DEPDC5基因變異通常合并輕度的認知障礙和/或精神疾病（智力障礙占27%，語言發育遲緩15%，孤獨譜系障礙9%，注意缺陷多動障礙17.8%，焦慮和/或抑郁癥8.9%），嚴重的認知功能障礙主要發生于嬰兒痙攣的患兒，研究表明，合并神經精神的比例越高，患早發性癲癇的人就越多[19]。
近年來，結節性硬化的研究取得了顯著進展，包括使用依維莫司抑制mTOR通路的精準治療。然而，DEPDC5相關性癲癇，也與增強mTORC1通路有關，理論上依維莫司抑制mTOR通路可以改善病情[22]。此外，也有多項動物及人類細胞研究表明，雷帕霉素也可用于治療DEPDC5變異相關的表型[19]。但尚缺乏循證醫學證據，有待進一步研究。生酮飲食通過在饑餓狀態下抑制mTORC1，進而改善患者的病情[25]。據文獻報道生酮飲食可改善2/5由DEPDC5基因變異引起的局灶性難治性癲癇患者。也有5/8 DEPDC5基因突變的患者通過鈉通道阻滯ASMs單藥治療后達到癲癇無發作[19]。拉考沙胺作為第三代的ASMs，是目前唯一的慢鈉通道阻滯劑。國內也有病例報道，在FFEVF患者中添加拉考沙胺治療后超過6個月癲癇完全控制[3]。國內也有研究表明，拉考沙胺、丙戊酸、拉莫三嗪在治療DEPDC5基因相關癲癇中有效率較高[26]。超過80%由DEPDC5基因變異存在病灶明確的藥物難治性癲癇患者手術治療后癥狀有明顯改善[27,28]。也有學者指出，DEPDC5激動劑選擇性影響mTORC1的活性，而不影響正常代謝，來改善患者病情，但其療效有待進一步研究[18]。
小結 本例患兒起病于幼兒時期，發作類型為局灶性發作，清醒期顯著；神經系統查體及實驗室檢查未見明顯異常；頭顱核磁：未見明顯異常；24小時視頻腦電圖提示：背景節律正常，發作間期局灶性放電（右側前顳導棘波，棘慢波）；有可疑的癲癇家族史，全外顯子組測序及高通量測序檢測證明其致病基因為DEPDC5基因1-3外顯子缺失。同時該患兒合并語言發育遲緩。在我們報告的病例中患兒添加拉考沙胺治療后，患兒發作頻率及發作持續時間明顯改善，甚至達到完全控制。通過檢索國內外文獻，納入18例DEPDC5基因變異引起FFEVF的患者，約71%的患者通過鈉通道阻滯劑治療后癲癇發作頻率減少≥50%，其中有3例添加拉考沙胺治療，有2例超過6個月以上達到癲癇無發作。此外，應及時安排患者定期隨訪及復查腦電圖。建議患兒的父母進一步完善基因，既有助于確定患兒基因變異的來源，也有助于判斷再生育的風險。綜上所述，對于癲癇發作頻繁、合并發育遲緩及有可疑/明顯家族史的患兒，應及時進行基因檢測來明確病因。若基因檢測出為DEPDC5基因變異也可考慮用拉考沙胺治療。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
