引用本文： 王亞萍, 胡萬冬, 劉勇, 耿貴富, 史建國, 任瀛, 張洪偉. DEAF1基因變異致Vulto-van Silfout-de Vries綜合征一例并文獻復習. 癲癇雜志, 2023, 9(6): 521-525. doi: 10.7507/2096-0247.202307007 復制
Vulto-van Silfout-de Vries綜合征（Vulto-van Silfout-de Vries syndrome，VSVS）是一類罕見的遺傳的智力發育障礙性疾病，由Vulto-van Silfhout（荷蘭）于2014年首次描述[1]，主要表現為精神運動發育遲緩、言語表達能力差和行為異常，部分患兒伴有癲癇發作、睡眠障礙等。本研究通過全外顯子測序明確了1例DEAF1基因變異致常染色體顯性遺傳VSVS的患兒，為該家系的遺傳咨詢及產前診斷提供了依據，且此患兒突變位點是既往國內外未見報道的位點，拓展了DEAF1基因的變異譜。
病歷資料 患兒，男，7歲。因“反復驚厥發作5年余”入院。患兒5年余前出現頻繁驚厥發作，驚厥表現為意識喪失、呼之不應，雙眼凝視，口吐泡沫，四肢強直抖動，無大小便失禁，持續約10 min緩解，緩解后精神差，每月發作4～6次，首次驚厥發作時伴有發熱，體溫39℃以上，后驚厥發作無明顯誘因，后就診于外院，間斷服用“中藥”及“維生素B、抗癲癇發作藥物（具體不詳）”等治療1年半，仍驚厥發作，后就診于我院，予丙戊酸口服，未定期復診，服藥1年9個月期間共發作1～2次，后逐漸發作頻繁，約每月1～2次。患兒的母親在孕期未接受定期產前檢查。患兒是母親的第2胎，足月剖宮產娩出，出生體重3.3 kg，生后沒有窒息。4歲時在當地醫院接受康復訓練，逐漸能夠抬頭、坐起、扶站和扶走，會叫“爺爺”、“媽媽”、“姐姐”，但是智力和身體發育都落后于同齡兒童。患兒的父親、母親和奶奶都存在“智力發育異常”，有1個10歲的健康姐姐。
體格檢查：營養良好，發育落后，呼吸平穩。胸部、腹部和心臟檢查未發現異常。患兒有生理反射，雙側巴氏征陰性，四肢肌力為V級，肌張力正常。
輔助檢查：血常規、肝腎功、心肌酶、甲功五項、血漿氨、血漿乳酸、血遺傳代謝病、尿有機酸檢測等均未見異常；腦電圖示背景活動明顯慢于同齡標準（圖1），發作間期放電：雙側額極、額、中央、顳區為主，中-高波幅，尖波，1.5～2.5 Hz 棘慢波/尖慢波，尖形慢波，慢波，多量，散發，陣發（圖2）；顱腦磁共振（Magnetic resonance imaging，MRI）示雙側額葉髓質內點狀常T2信號，髓鞘化不良？（圖3）；韋氏兒童智力量表顯示言語理解指數為45，知覺推理指數為45，總智商為40。家系全外顯子組測序發現DEAF1基因存在c.1051C>T（p.Arg351Ter）雜合變異（NM_021008.4）。經Sanger驗證，先證者父親存在c.1051C>T雜合變異，母親不存在變異（圖4），根據美國醫學遺傳學與基因組學學會2015年的指南分析，1051C>T（p.Arg351Ter）變異定義為疑似致病性變異；常染色體顯性遺傳，其突變來源于父親，結合患兒該變異相關疾病與此患兒臨床表現高度吻合，該雜合變異是導致患兒患病的遺傳基礎（圖5）。
圖1
患兒腦電圖示背景活動明顯慢于同齡標準
圖2
患兒腦電圖示發作間期放電
圖3
患兒顱腦MRI
圖4
攜帶DEAF1基因突變c.1051C>T（p.Arg351Ter）的患兒一代驗證圖
由上到下依次為患兒、患兒父親、患兒母親，患兒為雜合突變，父親及母親為野生（箭頭所示為突變位點）
圖5
患兒疾病家系圖譜
箭頭所示為先證者
診療經過：根據患兒表現出癲癇發作、言語障礙、精神運動發育遲緩和智力發育障礙等臨床表型，其父親存在智力障礙，結合基因檢測結果，診斷其為VSVS。予以丙戊酸鈉、吡侖帕奈等藥物治療，患兒驚厥得以控制。
討論 VSVS是一種罕見的遺傳性疾病，與智力發育和言語障礙、精神運動發育遲緩和行為障礙有關，包括自閉癥行為障礙和眼神交流障礙。大部分患者還有其他非特異性特征，包括肌張力減退和步態異常、癲癇發作、睡眠障礙等。在此病例中，患兒表現出癲癇發作、言語障礙、精神運動發育遲緩和智力發育障礙。考慮到患兒父親存在智力障礙，并且患兒遺傳了與常染色顯性遺傳有關的 DEAF1 基因突變，因此，確診為VSVS。
VSVS是由位于11p15.5區、編碼變形的表皮自我調節因子-1（DEAF1）的DEAF1基因變異引起的。DEAF1，又稱為“核型DEAF1相關轉錄調節因子”，是一種由 566 個氨基酸編碼的核蛋白，是中樞神經系統和早期胚胎發育所必需的轉錄因子，可調控多種基因的表達[2]。DEAF1 包含5個功能域，包括中心的 SAND （Sp100，AIRE，NucP41/75 和 DEAF-1） 結構域，鋅指序列 （ZnF），核定位信號 （NLS），核輸出信號 （NES） 和 MYND （myeloid translocation protein 8，Nervy 和 DEAF-1） 結構域[3]。SAND 結構域可與 DNA 序列結合、介導 DEAF1 的多聚化及影響蛋白質-蛋白質的相互作用；核定位信號和核輸出信號可對 DEAF1 進行核定位；MYND 結構域也參與蛋白質-蛋白質相互作用[1]。當 DEAF1 基因突變使 DEAF1 蛋白的任何一個功能域改變時，都會引起神經系統性疾病的發生。在這個病例中，患兒的 DEAF1 基因突變為 DEAF1c.1051C>T（p.Arg351Ter）錯義突變，主要影響 SAND 結構域，導致 DNA 結合缺失或顯著減少，使 DEAF1 啟動子的轉錄調節受損，進而引起一系列智力發育障礙等神經系統疾病癥狀。
DEAF1 是一種具有轉錄激活和抑制功能的蛋白，在不同物種中高度保守，并在不同腦區的所有神經元中均有顯著表達。最早從果蠅的核抽提物中純化出來，能特異性地與變形效應元件結合，與果蠅早期胚胎發育密切相關[2]。后來的研究表明，DEAF1 與果蠅免疫功能也具有相關性[4]。在小鼠模型中，DEAF1 的破壞會導致神經管閉合，使得 DEAF1 雜合和純合小鼠無腦畸形表型；在大腦中特異性敲除 DEAF1 的小鼠則表現出記憶缺陷和焦慮樣行為的增加[2，5]。最近的研究還顯示，DEAF1 在小鼠胰淋巴結中能調控很多外周組織抗原的表達，其功能異常與 1 型糖尿病的發生密切相關[6]。
在人類研究中，DEAF1 在精神障礙、癌癥、智力障礙、自身免疫性疾病、重度抑郁癥、自殺傾向和恐慌癥等疾病中發揮著重要的作用[7-9]。在智力障礙方面，DEAF1 基因可以從父母那里遺傳，但大多數情況下是由從頭基因突變引起的。DEAF1 基因變異可以引起兩種不同的智力障礙綜合征，即Vulto-van Silfhout-de Vries 綜合征[1，10-13]和隱性遺傳性運動障礙、癲癇發作和智力發育障礙綜合征[3，14-16]，這兩種綜合征被統稱為 DEAF1 相關神經發育障礙。既往的研究表明，DEAF1 的雜合子重組改變與VSVS精神發育遲緩有關[1]。因此結合此患兒存在精神發育遲緩、患兒及父親 DEAF1 均為雜合突變且父親有智力障礙病史，考慮患兒為VSVS。另外，既往文獻報道的 DEAF1 的雜合子重組改變大多是從頭變異引起的[3]。然而，此患兒與之前報道的情況不同，患兒父親及患兒都有雜合突變，且患兒及父親都有智力障礙的癥狀，因此考慮患兒的基因變異來源于父親。癲癇發作是隱性遺傳性運動障礙、癲癇發作和智力發育障礙綜合征的表現形式[3]。近年來的文獻報道顯示，VSVS患兒也有癲癇發作表現[17-19]。這是VSVS較為少見的表現形式之一，此患兒恰巧合并癲癇發作，表現為意識喪失、呼之不應，雙眼凝視，口吐泡沫，四肢強直抖動，由于患兒無發作期腦電圖，結合患兒腦電圖間期放電及患兒家屬描述患兒發作時的表現，考慮患兒為局灶性進展為強直陣攣發作。
現已報道的VSVS患兒共有34例[1，3，12，17-19]，其報道的變異類型：c.683T>G（p.Ile228Ser），c.791A>C（p.Gln264Pro），c.670C>T（p.Arg224Trp）c.762A>C（p.Arg254Ser），c.634G>A（p.Gly212Ser），c.676C>T（p.Arg226Trp），c.700T>A（p.Trp234Arg），c.737G>C（p.Arg246Thr），c.791A>C（p.Gln264Pro），c.634G>A（p.Gly212Ser），c.634G>A（p.Gly212Ser），c.637A>C（p.Thr213Pro），c.640C>G（p.Leu214Val），c.641T>C（p.Leu214Pro），c.646A>G（p.Lys216Glu），c.648G>T（p.Lys216Asn），c.664+1G>T（p.?），c.674G>A （p.Gly225Glu），c.683T>C（p.Ile228Thr），c.706A>G（p.Ser236Gly），c.757A>G （p.Lys253Glu），c.762_764delAAG（p.Arg254del），c.791A>C（p.Gln264Pro），c.815T>C（p.Leu272Ser），c.826G>C（p.Ala276Pro），c.826G>C（p.Ala276Pro），c.815_817delinsG（p.Leu272*），c.662C>T （p.S221L），c.702G > T（p.W234C），c.670C > T（p.R224W），c.608 T > C（p.L203P），c.670C > T（p.R224W），c.762A > C（p.R254S），c.825C > T（p.H275Q），其突變位點共有26個。此患兒突變位點c.1051C>T（p.Arg351Ter），是既往國內外未見報道的位點，拓展了DEAF1基因的變異譜。
綜上，本研究確診了一例由DEAF1基因雜合變異所致的VSVS的患兒，拓展了DEAF1基因變異的變異譜；此外該病目前尚無有效的治療方法，通過遺傳學檢測盡早明確病因，針對患兒癥狀（如癲癇）采取對癥治療，智力、運動障礙進行康復治療是唯一的治療方法。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
Vulto-van Silfout-de Vries綜合征（Vulto-van Silfout-de Vries syndrome，VSVS）是一類罕見的遺傳的智力發育障礙性疾病，由Vulto-van Silfhout（荷蘭）于2014年首次描述[1]，主要表現為精神運動發育遲緩、言語表達能力差和行為異常，部分患兒伴有癲癇發作、睡眠障礙等。本研究通過全外顯子測序明確了1例DEAF1基因變異致常染色體顯性遺傳VSVS的患兒，為該家系的遺傳咨詢及產前診斷提供了依據，且此患兒突變位點是既往國內外未見報道的位點，拓展了DEAF1基因的變異譜。
病歷資料 患兒，男，7歲。因“反復驚厥發作5年余”入院。患兒5年余前出現頻繁驚厥發作，驚厥表現為意識喪失、呼之不應，雙眼凝視，口吐泡沫，四肢強直抖動，無大小便失禁，持續約10 min緩解，緩解后精神差，每月發作4～6次，首次驚厥發作時伴有發熱，體溫39℃以上，后驚厥發作無明顯誘因，后就診于外院，間斷服用“中藥”及“維生素B、抗癲癇發作藥物（具體不詳）”等治療1年半，仍驚厥發作，后就診于我院，予丙戊酸口服，未定期復診，服藥1年9個月期間共發作1～2次，后逐漸發作頻繁，約每月1～2次。患兒的母親在孕期未接受定期產前檢查。患兒是母親的第2胎，足月剖宮產娩出，出生體重3.3 kg，生后沒有窒息。4歲時在當地醫院接受康復訓練，逐漸能夠抬頭、坐起、扶站和扶走，會叫“爺爺”、“媽媽”、“姐姐”，但是智力和身體發育都落后于同齡兒童。患兒的父親、母親和奶奶都存在“智力發育異常”，有1個10歲的健康姐姐。
體格檢查：營養良好，發育落后，呼吸平穩。胸部、腹部和心臟檢查未發現異常。患兒有生理反射，雙側巴氏征陰性，四肢肌力為V級，肌張力正常。
輔助檢查：血常規、肝腎功、心肌酶、甲功五項、血漿氨、血漿乳酸、血遺傳代謝病、尿有機酸檢測等均未見異常；腦電圖示背景活動明顯慢于同齡標準（圖1），發作間期放電：雙側額極、額、中央、顳區為主，中-高波幅，尖波，1.5～2.5 Hz 棘慢波/尖慢波，尖形慢波，慢波，多量，散發，陣發（圖2）；顱腦磁共振（Magnetic resonance imaging，MRI）示雙側額葉髓質內點狀常T2信號，髓鞘化不良？（圖3）；韋氏兒童智力量表顯示言語理解指數為45，知覺推理指數為45，總智商為40。家系全外顯子組測序發現DEAF1基因存在c.1051C>T（p.Arg351Ter）雜合變異（NM_021008.4）。經Sanger驗證，先證者父親存在c.1051C>T雜合變異，母親不存在變異（圖4），根據美國醫學遺傳學與基因組學學會2015年的指南分析，1051C>T（p.Arg351Ter）變異定義為疑似致病性變異；常染色體顯性遺傳，其突變來源于父親，結合患兒該變異相關疾病與此患兒臨床表現高度吻合，該雜合變異是導致患兒患病的遺傳基礎（圖5）。
圖1
患兒腦電圖示背景活動明顯慢于同齡標準
圖2
患兒腦電圖示發作間期放電
圖3
患兒顱腦MRI
圖4
攜帶DEAF1基因突變c.1051C>T（p.Arg351Ter）的患兒一代驗證圖
由上到下依次為患兒、患兒父親、患兒母親，患兒為雜合突變，父親及母親為野生（箭頭所示為突變位點）
圖5
患兒疾病家系圖譜
箭頭所示為先證者
診療經過：根據患兒表現出癲癇發作、言語障礙、精神運動發育遲緩和智力發育障礙等臨床表型，其父親存在智力障礙，結合基因檢測結果，診斷其為VSVS。予以丙戊酸鈉、吡侖帕奈等藥物治療，患兒驚厥得以控制。
討論 VSVS是一種罕見的遺傳性疾病，與智力發育和言語障礙、精神運動發育遲緩和行為障礙有關，包括自閉癥行為障礙和眼神交流障礙。大部分患者還有其他非特異性特征，包括肌張力減退和步態異常、癲癇發作、睡眠障礙等。在此病例中，患兒表現出癲癇發作、言語障礙、精神運動發育遲緩和智力發育障礙。考慮到患兒父親存在智力障礙，并且患兒遺傳了與常染色顯性遺傳有關的 DEAF1 基因突變，因此，確診為VSVS。
VSVS是由位于11p15.5區、編碼變形的表皮自我調節因子-1（DEAF1）的DEAF1基因變異引起的。DEAF1，又稱為“核型DEAF1相關轉錄調節因子”，是一種由 566 個氨基酸編碼的核蛋白，是中樞神經系統和早期胚胎發育所必需的轉錄因子，可調控多種基因的表達[2]。DEAF1 包含5個功能域，包括中心的 SAND （Sp100，AIRE，NucP41/75 和 DEAF-1） 結構域，鋅指序列 （ZnF），核定位信號 （NLS），核輸出信號 （NES） 和 MYND （myeloid translocation protein 8，Nervy 和 DEAF-1） 結構域[3]。SAND 結構域可與 DNA 序列結合、介導 DEAF1 的多聚化及影響蛋白質-蛋白質的相互作用；核定位信號和核輸出信號可對 DEAF1 進行核定位；MYND 結構域也參與蛋白質-蛋白質相互作用[1]。當 DEAF1 基因突變使 DEAF1 蛋白的任何一個功能域改變時，都會引起神經系統性疾病的發生。在這個病例中，患兒的 DEAF1 基因突變為 DEAF1c.1051C>T（p.Arg351Ter）錯義突變，主要影響 SAND 結構域，導致 DNA 結合缺失或顯著減少，使 DEAF1 啟動子的轉錄調節受損，進而引起一系列智力發育障礙等神經系統疾病癥狀。
DEAF1 是一種具有轉錄激活和抑制功能的蛋白，在不同物種中高度保守，并在不同腦區的所有神經元中均有顯著表達。最早從果蠅的核抽提物中純化出來，能特異性地與變形效應元件結合，與果蠅早期胚胎發育密切相關[2]。后來的研究表明，DEAF1 與果蠅免疫功能也具有相關性[4]。在小鼠模型中，DEAF1 的破壞會導致神經管閉合，使得 DEAF1 雜合和純合小鼠無腦畸形表型；在大腦中特異性敲除 DEAF1 的小鼠則表現出記憶缺陷和焦慮樣行為的增加[2，5]。最近的研究還顯示，DEAF1 在小鼠胰淋巴結中能調控很多外周組織抗原的表達，其功能異常與 1 型糖尿病的發生密切相關[6]。
在人類研究中，DEAF1 在精神障礙、癌癥、智力障礙、自身免疫性疾病、重度抑郁癥、自殺傾向和恐慌癥等疾病中發揮著重要的作用[7-9]。在智力障礙方面，DEAF1 基因可以從父母那里遺傳，但大多數情況下是由從頭基因突變引起的。DEAF1 基因變異可以引起兩種不同的智力障礙綜合征，即Vulto-van Silfhout-de Vries 綜合征[1，10-13]和隱性遺傳性運動障礙、癲癇發作和智力發育障礙綜合征[3，14-16]，這兩種綜合征被統稱為 DEAF1 相關神經發育障礙。既往的研究表明，DEAF1 的雜合子重組改變與VSVS精神發育遲緩有關[1]。因此結合此患兒存在精神發育遲緩、患兒及父親 DEAF1 均為雜合突變且父親有智力障礙病史，考慮患兒為VSVS。另外，既往文獻報道的 DEAF1 的雜合子重組改變大多是從頭變異引起的[3]。然而，此患兒與之前報道的情況不同，患兒父親及患兒都有雜合突變，且患兒及父親都有智力障礙的癥狀，因此考慮患兒的基因變異來源于父親。癲癇發作是隱性遺傳性運動障礙、癲癇發作和智力發育障礙綜合征的表現形式[3]。近年來的文獻報道顯示，VSVS患兒也有癲癇發作表現[17-19]。這是VSVS較為少見的表現形式之一，此患兒恰巧合并癲癇發作，表現為意識喪失、呼之不應，雙眼凝視，口吐泡沫，四肢強直抖動，由于患兒無發作期腦電圖，結合患兒腦電圖間期放電及患兒家屬描述患兒發作時的表現，考慮患兒為局灶性進展為強直陣攣發作。
現已報道的VSVS患兒共有34例[1，3，12，17-19]，其報道的變異類型：c.683T>G（p.Ile228Ser），c.791A>C（p.Gln264Pro），c.670C>T（p.Arg224Trp）c.762A>C（p.Arg254Ser），c.634G>A（p.Gly212Ser），c.676C>T（p.Arg226Trp），c.700T>A（p.Trp234Arg），c.737G>C（p.Arg246Thr），c.791A>C（p.Gln264Pro），c.634G>A（p.Gly212Ser），c.634G>A（p.Gly212Ser），c.637A>C（p.Thr213Pro），c.640C>G（p.Leu214Val），c.641T>C（p.Leu214Pro），c.646A>G（p.Lys216Glu），c.648G>T（p.Lys216Asn），c.664+1G>T（p.?），c.674G>A （p.Gly225Glu），c.683T>C（p.Ile228Thr），c.706A>G（p.Ser236Gly），c.757A>G （p.Lys253Glu），c.762_764delAAG（p.Arg254del），c.791A>C（p.Gln264Pro），c.815T>C（p.Leu272Ser），c.826G>C（p.Ala276Pro），c.826G>C（p.Ala276Pro），c.815_817delinsG（p.Leu272*），c.662C>T （p.S221L），c.702G > T（p.W234C），c.670C > T（p.R224W），c.608 T > C（p.L203P），c.670C > T（p.R224W），c.762A > C（p.R254S），c.825C > T（p.H275Q），其突變位點共有26個。此患兒突變位點c.1051C>T（p.Arg351Ter），是既往國內外未見報道的位點，拓展了DEAF1基因的變異譜。
綜上，本研究確診了一例由DEAF1基因雜合變異所致的VSVS的患兒，拓展了DEAF1基因變異的變異譜；此外該病目前尚無有效的治療方法，通過遺傳學檢測盡早明確病因，針對患兒癥狀（如癲癇）采取對癥治療，智力、運動障礙進行康復治療是唯一的治療方法。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
