PCDH19簇集性癲癇是一種罕見的X連鎖癲癇，由原鈣黏蛋白19（Protocaherin 19，PCDH19）基因突變引起。這種疾病是在2008年由Dibbens等首次在限于女性的癲癇伴智力障礙的家系中報道PCDH19突變，是兒科人群中最廣泛的單基因癲癇形式之一^[1]。流行病學研究表明，PCDH19是僅次于SCN1A的第二大與癲癇臨床相關的基因。現報道一例1歲女性患者因PCDH19基因新發突變引起的PCDH19簇集性癲癇病例。

病例資料　患兒　女，2022年2月（6月齡）無明顯誘因出現抽搐發作，表現為雙眼右斜，面色發紅，咂嘴，雙臂外展，成簇發作，持續10～20 s后緩解，緩解后精神萎靡。發作頻率多時約30次/天，少時10余次/天。曾到我科就診給予口服左乙拉西坦口服液，早晚各1.5 mL。2022年4月14日（8月齡），無明顯誘因再次出現成簇抽搐發作，表現均為雙眼發直，雙手握拳，肢體僵硬，持續10 s左右緩解，緩解后精神萎靡。發作頻率多時約20余次/天，少時10余次/天。再次入院后調整口服劑量并增加丙戊酸鈉口服液（丙戊酸鈉1.5 mL/次，左乙拉西坦2 mL/次，均每日兩次）。同年9月（1歲1月齡）患兒再次出現成簇發作，表現為意識不清，雙眼凝視，口唇發紺，偶有大喊，握拳，四肢僵硬，數十秒后緩解，緩解后哭鬧，1～2 min再次發作，連續數次。入院后給予抗癲癇發作藥物及鎮靜藥物治療均不理想，每日仍數次發作，遂轉入ICU監護治療，發作控制后再次調整口服藥物（丙戊酸鈉2.5 mL/次，左乙拉西坦2.5 mL/次，每日兩次）。隨訪患兒約每3個月左右發作1次，仍成簇發作，家屬訴發作均與發熱相關。

患兒系G2P2，足月兒，剖宮產體質量：4 kg，否認缺氧窒息史，母孕期未見異常。生長發育均正常，查體未見異常。否認癲癇家族史，否認熱性驚厥家族史，有一個健康的姐姐。

輔助檢查：頭部核磁共振成像（3.0T）+海馬（2022.02）示：未見明顯異常。血常規、大生化、乳酸等血液檢查（2022.02）：未見異常。患兒第一次來我院就診發作期腦電圖（2022.02）示：① 廣泛性棘波活動持續爆發數秒后轉變為全導慢波，前頭部著；② 尖波節律起源于雙額、中線額區（圖1）。1個月后復查腦電圖提示：正常范圍兒童腦電圖。患兒發作頻繁第二次來我院就診，間歇期腦電圖（2022.04）：雙中央、中央中線、雙額、中線額區尖波、尖慢波散在發放，左枕、左后顳區尖波、尖慢波散在發放。發作期腦電圖示：① 棘波節律起源于右側顳區3 s后逐漸泛化全導；② 棘波節律起源于后頭部逐漸泛化全導；③ 廣泛性棘波節律持續爆發11 s左右后頻率減慢。調整抗癲癇發作藥物3個月后復查正常范圍兒童腦電圖。患兒第3次叢集性發作復查腦電圖（2022.09）示：左枕、左后顳區高波幅尖波、尖慢波散在發放，睡眠期著。患兒未做血尿代謝相關篩查。家屬否認智力障礙，拒絕智力障礙相關檢查。

圖1 患兒腦電圖表現（發作期及發作間期）

a. 發作期腦電圖；b. 發作間期腦電圖

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在獲得患兒家屬知情同意后，對患兒家系行全外顯子基因檢測及驗證，發現該患者攜帶的NM_001184880.2:c.1587_1601dup（p.Glu530_Leu534dup）為位于PCDH19基因編碼區的框內重復；ACMG評級為疑似致病變異；該變異在gnomAD等人群公共數據庫中未發現；既往無文獻報道攜帶此變異的患者，亦未被疾病變異數據庫ClinVar收錄；二代測序數據和Sanger驗證結果提示（圖2），該變異為新發變異（denovo），患者父母及患者姐姐不攜帶該變異。雖未預測基因突變對蛋白結構的影響，但該患兒符合PCDH19簇集性癲癇的表現，因此考慮該基因突變為患兒的致病變異。

圖2 Sanger測序驗證結果

PCDH1I NM_001184880.2:c.1587_1601dup（p.Glu530_Leu534dup）

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討論　PCDH19是與早期嬰兒癲癇性腦病 （Early infatile epileptic encephalopathy，EIEE） 相關的第二個最常見基因，并導致 EIEE9 （OMIM #300088），這種疾病首先由Juberg 和 Hellman（1971）描述。最近，這種疾病已更名為 PCDH19-叢集性癲癇。根據最新國際抗癲癇聯盟（2022）癲癇綜合征定義為PCDH19簇集性癲癇（PCDH19 Clustering Epilepsy，PCDH19CE）。

PCDH19基因定位于染色體Xq22，其編碼的原鈣黏蛋白19屬于原鈣黏蛋白δ2亞家族一員，有6個外顯子。PCDH19作為細胞的黏附分子組成部分，主要表達于中樞神經系統，特別在海馬和杏仁核中呈現高表達^[2]。

PCDH19簇集性癲癇可能是由于以下四種原因造成的：① “細胞干擾”機制假說，“細胞干擾”取自Johnson于1980年提出的“代謝干擾”模型。突變的女性以及嵌合的男性都會受到影響，半合子男性臨床上無癥狀。相反，雜合子女性則出現癲癇性腦病。PCDH19基因所在的區域可能會因 X 染色體失活而導致組織嵌合，在女性雜合子中，兩個表達野生型或突變等位基因的細胞群共存，突變細胞與野生型細胞的共存阻礙了正常神經元網絡的構建，從而出現臨床癥狀；② γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyris，GABA） 受體假說：PCDH19蛋白與γ-氨基丁酸A型受體［GABA（A）R］相互作用^[3]。在大腦發育過程中，GABA信號誘導神經元祖細胞的分化、神經元遷移和成熟。這種GABA（A）的作用功能發生在GABA能“轉換”以獲得其抑制性質之前，其功能障礙可能是PCDH19綜合征中廣泛的認知和神經精神癥狀的關鍵因素。GABA（A）受體功能下降，可能也是癲癇的原因；③ 血腦屏障功能障礙假說：PCDH19似乎高度集中在大腦中。Daneman等^[4]在大鼠身上測試了PCDH19的表達，發現該基因在大腦的微血管內皮細胞中的表達高于在肝臟或肺中的表達。如果PCDH19在腦微血管內皮細胞中高度表達，該蛋白的損傷可能會導致血腦屏障脆弱性增加。當炎癥發生時血腦屏障中PCDH19的表達可能發生改變導致癲癇發作復發；④ AKR1C1-3基因假說：AKR1C1-3的缺乏和下調會降低四氫孕酮的水平，從而引起癲癇發作^[5]。

2008年Dibbens等^[6]通過幾個EFMR家系首次報道了PCDH19基因突變，隨著越來越多的病例被報道，PCDH19基因突變也逐漸被眾人熟知，目前報道的突變類型有錯義突變、無義突變、移碼突變、剪接位點突變、但大多數報道以新發突變為主，約占50%以上。2009年Depienne等^[7]發現PCDH19簇集性癲癇患者嬰幼兒期生長發育史可能是正常的，但高熱或高熱后會誘發叢集性發作，這種熱敏感性與Dravet綜合征相類似。但PCDH19簇集性癲癇也具有明顯的不同點：① PCDH19簇集性癲癇可在1～70月齡發病，高峰年齡10～12月齡；② 30%的患兒表現為癲癇持續狀態，其中37%為非驚厥性癲癇持續狀態，63%為驚厥性癲癇持續狀態，表現為頻繁反復發作性短時間驚厥，但發作間期意識不能恢復；③ PCDH19簇集性癲癇集中在女性，只有極少數嵌合體男性發病；④ 多數PCDH19簇集性癲癇患兒具有2種及2種以上的發作類型，63%表現為局灶性發作，全面強直-陣攣發作、強直發作、陣攣發作、不典型失神、肌陣攣發作等，其他發作類型相對較少，失張力發作更為少見，約71%的患兒發作時伴有驚恐尖叫等情緒癥狀^[7]；⑤ 47%～75%的PCDH19簇集性癲癇患兒會有中-重度智力障礙，僅少數可無智力障礙。55%左右會出現行為障礙，主要表現為刻板行為、強迫行為、攻擊性行為等，但目前發現認知功能與癲癇的嚴重程度無明顯相關性^[8]。

本例患兒為女性，6月齡起病，叢集性發作，且發作均與發熱相關。發作表現為呼之不應、雙眼右斜、口唇發紺，雙手握拳，肢體僵硬。一次病程連續2～3天，每天數次發作，每次持續10余秒至1分鐘左右好轉。該患者攜帶的 NM_001184880.2:c.1587_1601dup（p.Glu530_Leu534dup）為位于PCDH19基因編碼區的框內重復；該變異在gnomAD等群公共數據庫中未發現；既往無文獻報道攜帶此變異的患者，亦未被疾病變異數據庫ClinVar收錄；二代測序數據和Sanger驗證結果提示，該變異為新發變異（denovo），患者父母及患者姐姐不攜帶該變異，綜上與PCDH19簇集性癲癇表現相符，考慮該基因突變為患者致病變異。

據估計，大約70%的受影響個體表現出不同程度的智力障礙，其中一部分人表現出行為問題和自閉癥特征。在青少年和成人中，還描述了抑郁癥、雙相情感障礙、精神分裂癥、精神病和其他精神疾病^[9]。其他反復出現的癥狀包括精細和粗大運動延遲、語言遲緩、感覺整合困難、睡眠問題、肌張力低和便秘。癲癇發作的頻率隨著年齡的增長而降低，一些患者在青春期或成年期不再癲癇發作；然而，智力障礙通常在癲癇發作緩解后持續存在。無論是針對癲癇的嚴重程度及其認知缺陷，還是針對他們的行為障礙，患有嚴重癥狀的患者通常需要幫助和言語、運動、心理治療^[10]。

PCDH19簇集性癲癇的治療受到耐藥性和缺乏特定治療適應癥的限制。丙戊酸鈉和左乙拉西坦是最有效的抗癲癇發作藥物之一，使用12個月后的反應率分別為 61%和57%^[11，12]。溴化物和氯巴占在治療3個月后在減少癲癇發作方面顯示出更高的療效，但在長期隨訪期間療效部分降低。PCDH19簇集性癲癇中使用鈉通道阻滯劑（如拉莫三嗪和卡馬西平）導致癲癇發作加重的情況較少。

在一例患有PCDH19簇集性癲癇的女性患者中，除了丙戊酸鈉和氯巴占外，還使用司替戊醇治療效果很好^[13]。后來在6例PCDH19簇集性癲癇患者中使用了司替戊醇，作為丙戊酸鈉和氯巴占的補充用藥，癲癇發作頻率降低了50%以上。尚不清楚引入司替戊醇后獲得的療效是由于藥物的內在作用還是由于藥代動力學相互作用導致氯巴占和丙戊酸鈉血藥水平升高。也有人提出PCDH19基因突變可能與類固醇生成減少有關。雖然皮質類固醇可用于控制叢集性癲癇發作，但缺乏長期益處，中斷后復發風險高。其次生酮飲食在50%的患者中顯示出積極的反應。僅在1例病例中使用迷走神經刺激，3個月時癲癇發作減少75%～90%，1年后復發。

總之，治療PCDH19簇集性癲癇應該考慮的一線藥物是溴化物、氯巴占和丙戊酸鹽。高度難治性叢集性癲癇患者應考慮使用左乙拉西坦。盡管局灶性癲癇發作占主導地位，但卡馬西平似乎并不像預期的那樣有效，但鈉通道阻滯劑在一些患者中顯示出相對較好的療效。司替戊醇可能對Dravet綜合征樣患者特別有效，但由于耐藥性，通常需要與氯巴占和丙戊酸鈉聯合使用^[14]。

目前越來越多的PCDH19簇集性癲癇相關的病例被報道，這種在臨床表現上與Dravet綜合征相似的，伴有熱敏感性、叢集性發作的癲癇越來越被大家所熟知，隨著基因檢測技術越來越普及，面對類似患兒，尤其是年齡較小的女性患兒，應積極進行基因檢測，盡早明確病因，及早診斷并合理治療。

利益沖突聲明　所有作者無利益沖突。

PCDH19簇集性癲癇是一種罕見的X連鎖癲癇，由原鈣黏蛋白19（Protocaherin 19，PCDH19）基因突變引起。這種疾病是在2008年由Dibbens等首次在限于女性的癲癇伴智力障礙的家系中報道PCDH19突變，是兒科人群中最廣泛的單基因癲癇形式之一^[1]。流行病學研究表明，PCDH19是僅次于SCN1A的第二大與癲癇臨床相關的基因。現報道一例1歲女性患者因PCDH19基因新發突變引起的PCDH19簇集性癲癇病例。

病例資料　患兒　女，2022年2月（6月齡）無明顯誘因出現抽搐發作，表現為雙眼右斜，面色發紅，咂嘴，雙臂外展，成簇發作，持續10～20 s后緩解，緩解后精神萎靡。發作頻率多時約30次/天，少時10余次/天。曾到我科就診給予口服左乙拉西坦口服液，早晚各1.5 mL。2022年4月14日（8月齡），無明顯誘因再次出現成簇抽搐發作，表現均為雙眼發直，雙手握拳，肢體僵硬，持續10 s左右緩解，緩解后精神萎靡。發作頻率多時約20余次/天，少時10余次/天。再次入院后調整口服劑量并增加丙戊酸鈉口服液（丙戊酸鈉1.5 mL/次，左乙拉西坦2 mL/次，均每日兩次）。同年9月（1歲1月齡）患兒再次出現成簇發作，表現為意識不清，雙眼凝視，口唇發紺，偶有大喊，握拳，四肢僵硬，數十秒后緩解，緩解后哭鬧，1～2 min再次發作，連續數次。入院后給予抗癲癇發作藥物及鎮靜藥物治療均不理想，每日仍數次發作，遂轉入ICU監護治療，發作控制后再次調整口服藥物（丙戊酸鈉2.5 mL/次，左乙拉西坦2.5 mL/次，每日兩次）。隨訪患兒約每3個月左右發作1次，仍成簇發作，家屬訴發作均與發熱相關。

患兒系G2P2，足月兒，剖宮產體質量：4 kg，否認缺氧窒息史，母孕期未見異常。生長發育均正常，查體未見異常。否認癲癇家族史，否認熱性驚厥家族史，有一個健康的姐姐。

輔助檢查：頭部核磁共振成像（3.0T）+海馬（2022.02）示：未見明顯異常。血常規、大生化、乳酸等血液檢查（2022.02）：未見異常。患兒第一次來我院就診發作期腦電圖（2022.02）示：① 廣泛性棘波活動持續爆發數秒后轉變為全導慢波，前頭部著；② 尖波節律起源于雙額、中線額區（圖1）。1個月后復查腦電圖提示：正常范圍兒童腦電圖。患兒發作頻繁第二次來我院就診，間歇期腦電圖（2022.04）：雙中央、中央中線、雙額、中線額區尖波、尖慢波散在發放，左枕、左后顳區尖波、尖慢波散在發放。發作期腦電圖示：① 棘波節律起源于右側顳區3 s后逐漸泛化全導；② 棘波節律起源于后頭部逐漸泛化全導；③ 廣泛性棘波節律持續爆發11 s左右后頻率減慢。調整抗癲癇發作藥物3個月后復查正常范圍兒童腦電圖。患兒第3次叢集性發作復查腦電圖（2022.09）示：左枕、左后顳區高波幅尖波、尖慢波散在發放，睡眠期著。患兒未做血尿代謝相關篩查。家屬否認智力障礙，拒絕智力障礙相關檢查。

圖1 患兒腦電圖表現（發作期及發作間期）

a. 發作期腦電圖；b. 發作間期腦電圖

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在獲得患兒家屬知情同意后，對患兒家系行全外顯子基因檢測及驗證，發現該患者攜帶的NM_001184880.2:c.1587_1601dup（p.Glu530_Leu534dup）為位于PCDH19基因編碼區的框內重復；ACMG評級為疑似致病變異；該變異在gnomAD等人群公共數據庫中未發現；既往無文獻報道攜帶此變異的患者，亦未被疾病變異數據庫ClinVar收錄；二代測序數據和Sanger驗證結果提示（圖2），該變異為新發變異（denovo），患者父母及患者姐姐不攜帶該變異。雖未預測基因突變對蛋白結構的影響，但該患兒符合PCDH19簇集性癲癇的表現，因此考慮該基因突變為患兒的致病變異。

圖2 Sanger測序驗證結果

PCDH1I NM_001184880.2:c.1587_1601dup（p.Glu530_Leu534dup）

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討論　PCDH19是與早期嬰兒癲癇性腦病 （Early infatile epileptic encephalopathy，EIEE） 相關的第二個最常見基因，并導致 EIEE9 （OMIM #300088），這種疾病首先由Juberg 和 Hellman（1971）描述。最近，這種疾病已更名為 PCDH19-叢集性癲癇。根據最新國際抗癲癇聯盟（2022）癲癇綜合征定義為PCDH19簇集性癲癇（PCDH19 Clustering Epilepsy，PCDH19CE）。

PCDH19基因定位于染色體Xq22，其編碼的原鈣黏蛋白19屬于原鈣黏蛋白δ2亞家族一員，有6個外顯子。PCDH19作為細胞的黏附分子組成部分，主要表達于中樞神經系統，特別在海馬和杏仁核中呈現高表達^[2]。

PCDH19簇集性癲癇可能是由于以下四種原因造成的：① “細胞干擾”機制假說，“細胞干擾”取自Johnson于1980年提出的“代謝干擾”模型。突變的女性以及嵌合的男性都會受到影響，半合子男性臨床上無癥狀。相反，雜合子女性則出現癲癇性腦病。PCDH19基因所在的區域可能會因 X 染色體失活而導致組織嵌合，在女性雜合子中，兩個表達野生型或突變等位基因的細胞群共存，突變細胞與野生型細胞的共存阻礙了正常神經元網絡的構建，從而出現臨床癥狀；② γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyris，GABA） 受體假說：PCDH19蛋白與γ-氨基丁酸A型受體［GABA（A）R］相互作用^[3]。在大腦發育過程中，GABA信號誘導神經元祖細胞的分化、神經元遷移和成熟。這種GABA（A）的作用功能發生在GABA能“轉換”以獲得其抑制性質之前，其功能障礙可能是PCDH19綜合征中廣泛的認知和神經精神癥狀的關鍵因素。GABA（A）受體功能下降，可能也是癲癇的原因；③ 血腦屏障功能障礙假說：PCDH19似乎高度集中在大腦中。Daneman等^[4]在大鼠身上測試了PCDH19的表達，發現該基因在大腦的微血管內皮細胞中的表達高于在肝臟或肺中的表達。如果PCDH19在腦微血管內皮細胞中高度表達，該蛋白的損傷可能會導致血腦屏障脆弱性增加。當炎癥發生時血腦屏障中PCDH19的表達可能發生改變導致癲癇發作復發；④ AKR1C1-3基因假說：AKR1C1-3的缺乏和下調會降低四氫孕酮的水平，從而引起癲癇發作^[5]。

2008年Dibbens等^[6]通過幾個EFMR家系首次報道了PCDH19基因突變，隨著越來越多的病例被報道，PCDH19基因突變也逐漸被眾人熟知，目前報道的突變類型有錯義突變、無義突變、移碼突變、剪接位點突變、但大多數報道以新發突變為主，約占50%以上。2009年Depienne等^[7]發現PCDH19簇集性癲癇患者嬰幼兒期生長發育史可能是正常的，但高熱或高熱后會誘發叢集性發作，這種熱敏感性與Dravet綜合征相類似。但PCDH19簇集性癲癇也具有明顯的不同點：① PCDH19簇集性癲癇可在1～70月齡發病，高峰年齡10～12月齡；② 30%的患兒表現為癲癇持續狀態，其中37%為非驚厥性癲癇持續狀態，63%為驚厥性癲癇持續狀態，表現為頻繁反復發作性短時間驚厥，但發作間期意識不能恢復；③ PCDH19簇集性癲癇集中在女性，只有極少數嵌合體男性發病；④ 多數PCDH19簇集性癲癇患兒具有2種及2種以上的發作類型，63%表現為局灶性發作，全面強直-陣攣發作、強直發作、陣攣發作、不典型失神、肌陣攣發作等，其他發作類型相對較少，失張力發作更為少見，約71%的患兒發作時伴有驚恐尖叫等情緒癥狀^[7]；⑤ 47%～75%的PCDH19簇集性癲癇患兒會有中-重度智力障礙，僅少數可無智力障礙。55%左右會出現行為障礙，主要表現為刻板行為、強迫行為、攻擊性行為等，但目前發現認知功能與癲癇的嚴重程度無明顯相關性^[8]。

本例患兒為女性，6月齡起病，叢集性發作，且發作均與發熱相關。發作表現為呼之不應、雙眼右斜、口唇發紺，雙手握拳，肢體僵硬。一次病程連續2～3天，每天數次發作，每次持續10余秒至1分鐘左右好轉。該患者攜帶的 NM_001184880.2:c.1587_1601dup（p.Glu530_Leu534dup）為位于PCDH19基因編碼區的框內重復；該變異在gnomAD等群公共數據庫中未發現；既往無文獻報道攜帶此變異的患者，亦未被疾病變異數據庫ClinVar收錄；二代測序數據和Sanger驗證結果提示，該變異為新發變異（denovo），患者父母及患者姐姐不攜帶該變異，綜上與PCDH19簇集性癲癇表現相符，考慮該基因突變為患者致病變異。

據估計，大約70%的受影響個體表現出不同程度的智力障礙，其中一部分人表現出行為問題和自閉癥特征。在青少年和成人中，還描述了抑郁癥、雙相情感障礙、精神分裂癥、精神病和其他精神疾病^[9]。其他反復出現的癥狀包括精細和粗大運動延遲、語言遲緩、感覺整合困難、睡眠問題、肌張力低和便秘。癲癇發作的頻率隨著年齡的增長而降低，一些患者在青春期或成年期不再癲癇發作；然而，智力障礙通常在癲癇發作緩解后持續存在。無論是針對癲癇的嚴重程度及其認知缺陷，還是針對他們的行為障礙，患有嚴重癥狀的患者通常需要幫助和言語、運動、心理治療^[10]。

PCDH19簇集性癲癇的治療受到耐藥性和缺乏特定治療適應癥的限制。丙戊酸鈉和左乙拉西坦是最有效的抗癲癇發作藥物之一，使用12個月后的反應率分別為 61%和57%^[11，12]。溴化物和氯巴占在治療3個月后在減少癲癇發作方面顯示出更高的療效，但在長期隨訪期間療效部分降低。PCDH19簇集性癲癇中使用鈉通道阻滯劑（如拉莫三嗪和卡馬西平）導致癲癇發作加重的情況較少。

在一例患有PCDH19簇集性癲癇的女性患者中，除了丙戊酸鈉和氯巴占外，還使用司替戊醇治療效果很好^[13]。后來在6例PCDH19簇集性癲癇患者中使用了司替戊醇，作為丙戊酸鈉和氯巴占的補充用藥，癲癇發作頻率降低了50%以上。尚不清楚引入司替戊醇后獲得的療效是由于藥物的內在作用還是由于藥代動力學相互作用導致氯巴占和丙戊酸鈉血藥水平升高。也有人提出PCDH19基因突變可能與類固醇生成減少有關。雖然皮質類固醇可用于控制叢集性癲癇發作，但缺乏長期益處，中斷后復發風險高。其次生酮飲食在50%的患者中顯示出積極的反應。僅在1例病例中使用迷走神經刺激，3個月時癲癇發作減少75%～90%，1年后復發。

總之，治療PCDH19簇集性癲癇應該考慮的一線藥物是溴化物、氯巴占和丙戊酸鹽。高度難治性叢集性癲癇患者應考慮使用左乙拉西坦。盡管局灶性癲癇發作占主導地位，但卡馬西平似乎并不像預期的那樣有效，但鈉通道阻滯劑在一些患者中顯示出相對較好的療效。司替戊醇可能對Dravet綜合征樣患者特別有效，但由于耐藥性，通常需要與氯巴占和丙戊酸鈉聯合使用^[14]。

目前越來越多的PCDH19簇集性癲癇相關的病例被報道，這種在臨床表現上與Dravet綜合征相似的，伴有熱敏感性、叢集性發作的癲癇越來越被大家所熟知，隨著基因檢測技術越來越普及，面對類似患兒，尤其是年齡較小的女性患兒，應積極進行基因檢測，盡早明確病因，及早診斷并合理治療。

利益沖突聲明　所有作者無利益沖突。