引用本文： 胡萬冬, 高在芬, 李曉鶯, 王亞萍, 劉勇, 史建國, 張洪偉. NR2F1基因變異致嬰兒癲癇性痙攣綜合征一例. 癲癇雜志, 2023, 9(6): 536-540. doi: 10.7507/2096-0247.202307014 復制
嬰兒癲癇性痙攣綜合征（Infantile epileptic spasms syndrome，IESS）是一種發育性癲癇性腦病，以癲癇性痙攣發作、腦電圖高度失律、發育遲滯或倒退為特征，約40%左右病例與遺傳性病因有關[1-3]。本研究通過對1例IESS的患兒進行全外顯子測序并應用Sanger測序進行家系驗證，結果顯示患兒存在NR2F1基因新發c.452T>A（p.Met151Lys）變異，總結其臨床及腦電圖特點，現作如下報道。
病例資料 患兒 女，5月齡5天，因“不能追視2個月，驚厥發作1天”入院。患兒于2個月前發現不能追視，就診于當地醫院，未予特殊外理。1天前患兒出現驚厥發作，表現為肢體上抬或點頭擁抱樣動作，孤立或成串發作。患兒為足月順產，生后因“羊水污染”于當地新生兒科住院治療。出生體質量3.8 kg，生后母乳喂養，現豎頭不穩，翻身不利，不能追視。查體：體溫36.2℃，脈搏128次/min，呼吸28次/min，體質量7 kg；發育落后，精神好，呼吸平穩。左側小腿處可見兩處咖啡色斑塊，較大者位于左側小腿外側，全身未見皮疹。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。心前區未聞及雜音，腹部查體未見異常。生理反射存在，病理征陰性。腦電圖示異常嬰兒期腦電圖，發作間期醒-睡各期為廣泛性及多灶性放電，睡眠期成片段樣后頭部為主高度失律，并監測到痙攣發作（圖1）；顱腦磁共振成像示：髓鞘化落后，胼胝體后部及壓部較細，部分腦外液腔隙較寬（圖2）；血尿串聯質譜分析、眼眶磁共振成像均未見明顯異常；視誘發電位：提示雙側視神經通路電位輕度異常；眼底檢查：散瞳+表面麻醉下retcam檢查眼底：右眼視盤界清色淡紅，視網膜血管走行可，未見明顯出血滲出；左眼視盤色淡，視網膜血管走行可，顳上方見一點色點狀病灶（圖3）。Gesell發育測試：適應性、語言、個人-社交：極重度發育遲緩；大運動、精細動作：中度發育遲緩；Peabody運動發育量表：粗大運動：87；精細運動：70；總體運動78；治療后復查腦電圖示多灶性（雙側后頭部著）放電。家系全外顯子測序：檢測到NR2F1基因新發雜合錯義變異：c.452T>A（p.Met151Lys），此序列變化導致NR2F1基因第452位核苷酸T被替換為A，第151號氨基酸由甲硫氨酸變成賴氨酸，相關表型為Bosch-Boonstra-Schaaf視神經萎縮綜合征（圖4）。根據ACMG指南，該變異為疑似致病性變異。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患兒父母簽署知情同意書。
圖1
腦電圖檢查
a. 雙側后頭部為主的多灶性放電，呈片段樣高度失律；b. 痙攣發作：彌漫性多位相慢波，伴菱形肌電爆發
圖2
顱腦磁共振成像示胼胝體后部及壓部較細
圖3
眼底檢查圖
a. 左眼：視盤色淡；b. 右眼：視盤界清色淡紅
圖4
攜帶NR2F1基因新發錯義變異c.452T>A（p.Met151Lys）的患兒家系圖
診斷、治療及隨訪 根據患兒癥狀、查體及輔助檢查結果，結合基因檢測結果，診斷為“① IESS；② 全面發育遲緩；③ Bosch-Boonstra-Schaaf視神經萎縮綜合征”，予促腎上腺皮質激素（Adrenocorticotropic Hormone，ACTH）20 U靜脈泵入14天后改潑尼松口服、托吡酯6.25 mg每日一次，口服3天后加量至12.5 mg每日兩次，治療約1周無驚厥發作。出院后患兒繼續口服托吡酯12.5 mg每日兩次，患兒出院回家后隨訪至2023年7月無驚厥發作。
討論 IESS是一種以癲癇樣痙攣發作為特征，合并腦電圖高度失律和神經發育遲緩的癲癇綜合征[1]。其發病率為2～5/10000活產，其病因多樣，約40%的病例與遺傳性病因有關，包括 21-三體、ARX、CDKL5、FOXG、GRIN1、GRIN2A、MAGI、MEF2C、SLC25A22、SPTANI、STXBP1、 IQSEC2、TSC1、TSC2 等[2-3]。NR2F1單倍體功能不全引起的主要臨床特征為智力障礙、發育遲緩、癲癇、張力減退、聽力喪失和視神經萎縮，也被稱為Bosch-Boonstra-Schaaf視神經萎縮綜合征（BBSOAS）[4]，此患兒表現為發育遲緩、IESS、視神經萎縮等表現，符合BBSOAS的表現。目前為止，通過中國知網、萬方數據、PubMed等數據庫檢索，共56例BBSOAS患者[5-24]，其中45例（44/51）有視力損害，42例（42/51）出現視神經萎縮，36（36/46）例出現肌張力減低，22例（22/41）存在視神經發育不全，20例（20/34）存在眼球震顫或聚焦障礙，47例（47/52）出現全面發育遲緩，35例（35/48）具有自閉癥樣表現，32例（32/49）在頭顱MRI檢查中發現異常，32例（31/49）合并癲癇發作，11例合并IESS，6例合并局灶性發作，5例合并全面性發作（未具體分型），2例多種發作形式，8例發作形式不明，IESS為其比較常見的發作類型，因此NR2F1基因也是IESS的致病基因[8]。既往文獻共報道NR2F1基因變異位點47個，其中錯義變異33例，啟動子變異8例，無義變異6例，移碼變異5例，整碼變異2例（圖5）。
圖5
已報道的NR2F1基因變異位點圖
NR2F1基因編碼一種屬于類固醇/甲狀腺激素受體超家族的轉錄調控因子，其屬于雞卵清蛋白上游啟動子轉錄因子（COUP．TFs）的一種，屬于細胞核受體超家族。NR2F1具有兩個高度保守的結構域:一個鋅指DNA結合域（DBD），其能夠識別目標DNA序列（由一個核苷酸間隔的直接重復序列，稱為DR1），另一個是假定的配體結合域（LBD），對輔助因子二聚化和結合具有重要作用[25]。迄今為止，報道的NR2F1的大多數變異都是錯義變異，主要位于這兩個功能域。現有的體外研究也證實了致病錯義變異在NR2F1 DBD中的主要負面影響[14]。此患兒影響的主要功能域是DBD，使其不能夠識別DNA序列，從而降低了NR2F1的轉錄活性，影響了細胞增殖、分化和遷移，引起 BBSOAS患兒的幾種癥狀，如智力殘疾、視力障礙、癲癇和自閉癥特征等。
BBSOAS患者中存在基因型-表型相關性，特別是攜帶DBD功能缺失變異的BBSOAS患者，與該蛋白其他區域變異的患者相比，表現出更嚴重的臨床特征[4]。由于NR2F1以二聚體的形式結合DNA，這種基因型-表型相關性可能是由于在二聚體過程中，變異的NR2F1蛋白對正常功能蛋白的顯性負面影響所形成的的，盡管BBSOAS患者的表型譜略有變化，有時使診斷評估困難，但眼科受累是本病的一個主要特征[9]。但此患兒與之前報道不同，雖由DBD功能缺失變異，但是患兒臨床癥狀較輕，隨訪至今眼部病變未見明顯進展，驚厥控制良好。
綜上，此個案報道了新的NR2F1變體所致的一例IESS的患兒。該變異位點既往在國內外文獻中此位點未見報道，擴展了NR2F1的基因型，為后期BBSOAS并IESS患兒的基因型-表型提供了依據。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
嬰兒癲癇性痙攣綜合征（Infantile epileptic spasms syndrome，IESS）是一種發育性癲癇性腦病，以癲癇性痙攣發作、腦電圖高度失律、發育遲滯或倒退為特征，約40%左右病例與遺傳性病因有關[1-3]。本研究通過對1例IESS的患兒進行全外顯子測序并應用Sanger測序進行家系驗證，結果顯示患兒存在NR2F1基因新發c.452T>A（p.Met151Lys）變異，總結其臨床及腦電圖特點，現作如下報道。
病例資料 患兒 女，5月齡5天，因“不能追視2個月，驚厥發作1天”入院。患兒于2個月前發現不能追視，就診于當地醫院，未予特殊外理。1天前患兒出現驚厥發作，表現為肢體上抬或點頭擁抱樣動作，孤立或成串發作。患兒為足月順產，生后因“羊水污染”于當地新生兒科住院治療。出生體質量3.8 kg，生后母乳喂養，現豎頭不穩，翻身不利，不能追視。查體：體溫36.2℃，脈搏128次/min，呼吸28次/min，體質量7 kg；發育落后，精神好，呼吸平穩。左側小腿處可見兩處咖啡色斑塊，較大者位于左側小腿外側，全身未見皮疹。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。心前區未聞及雜音，腹部查體未見異常。生理反射存在，病理征陰性。腦電圖示異常嬰兒期腦電圖，發作間期醒-睡各期為廣泛性及多灶性放電，睡眠期成片段樣后頭部為主高度失律，并監測到痙攣發作（圖1）；顱腦磁共振成像示：髓鞘化落后，胼胝體后部及壓部較細，部分腦外液腔隙較寬（圖2）；血尿串聯質譜分析、眼眶磁共振成像均未見明顯異常；視誘發電位：提示雙側視神經通路電位輕度異常；眼底檢查：散瞳+表面麻醉下retcam檢查眼底：右眼視盤界清色淡紅，視網膜血管走行可，未見明顯出血滲出；左眼視盤色淡，視網膜血管走行可，顳上方見一點色點狀病灶（圖3）。Gesell發育測試：適應性、語言、個人-社交：極重度發育遲緩；大運動、精細動作：中度發育遲緩；Peabody運動發育量表：粗大運動：87；精細運動：70；總體運動78；治療后復查腦電圖示多灶性（雙側后頭部著）放電。家系全外顯子測序：檢測到NR2F1基因新發雜合錯義變異：c.452T>A（p.Met151Lys），此序列變化導致NR2F1基因第452位核苷酸T被替換為A，第151號氨基酸由甲硫氨酸變成賴氨酸，相關表型為Bosch-Boonstra-Schaaf視神經萎縮綜合征（圖4）。根據ACMG指南，該變異為疑似致病性變異。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患兒父母簽署知情同意書。
圖1
腦電圖檢查
a. 雙側后頭部為主的多灶性放電，呈片段樣高度失律；b. 痙攣發作：彌漫性多位相慢波，伴菱形肌電爆發
圖2
顱腦磁共振成像示胼胝體后部及壓部較細
圖3
眼底檢查圖
a. 左眼：視盤色淡；b. 右眼：視盤界清色淡紅
圖4
攜帶NR2F1基因新發錯義變異c.452T>A（p.Met151Lys）的患兒家系圖
診斷、治療及隨訪 根據患兒癥狀、查體及輔助檢查結果，結合基因檢測結果，診斷為“① IESS；② 全面發育遲緩；③ Bosch-Boonstra-Schaaf視神經萎縮綜合征”，予促腎上腺皮質激素（Adrenocorticotropic Hormone，ACTH）20 U靜脈泵入14天后改潑尼松口服、托吡酯6.25 mg每日一次，口服3天后加量至12.5 mg每日兩次，治療約1周無驚厥發作。出院后患兒繼續口服托吡酯12.5 mg每日兩次，患兒出院回家后隨訪至2023年7月無驚厥發作。
討論 IESS是一種以癲癇樣痙攣發作為特征，合并腦電圖高度失律和神經發育遲緩的癲癇綜合征[1]。其發病率為2～5/10000活產，其病因多樣，約40%的病例與遺傳性病因有關，包括 21-三體、ARX、CDKL5、FOXG、GRIN1、GRIN2A、MAGI、MEF2C、SLC25A22、SPTANI、STXBP1、 IQSEC2、TSC1、TSC2 等[2-3]。NR2F1單倍體功能不全引起的主要臨床特征為智力障礙、發育遲緩、癲癇、張力減退、聽力喪失和視神經萎縮，也被稱為Bosch-Boonstra-Schaaf視神經萎縮綜合征（BBSOAS）[4]，此患兒表現為發育遲緩、IESS、視神經萎縮等表現，符合BBSOAS的表現。目前為止，通過中國知網、萬方數據、PubMed等數據庫檢索，共56例BBSOAS患者[5-24]，其中45例（44/51）有視力損害，42例（42/51）出現視神經萎縮，36（36/46）例出現肌張力減低，22例（22/41）存在視神經發育不全，20例（20/34）存在眼球震顫或聚焦障礙，47例（47/52）出現全面發育遲緩，35例（35/48）具有自閉癥樣表現，32例（32/49）在頭顱MRI檢查中發現異常，32例（31/49）合并癲癇發作，11例合并IESS，6例合并局灶性發作，5例合并全面性發作（未具體分型），2例多種發作形式，8例發作形式不明，IESS為其比較常見的發作類型，因此NR2F1基因也是IESS的致病基因[8]。既往文獻共報道NR2F1基因變異位點47個，其中錯義變異33例，啟動子變異8例，無義變異6例，移碼變異5例，整碼變異2例（圖5）。
圖5
已報道的NR2F1基因變異位點圖
NR2F1基因編碼一種屬于類固醇/甲狀腺激素受體超家族的轉錄調控因子，其屬于雞卵清蛋白上游啟動子轉錄因子（COUP．TFs）的一種，屬于細胞核受體超家族。NR2F1具有兩個高度保守的結構域:一個鋅指DNA結合域（DBD），其能夠識別目標DNA序列（由一個核苷酸間隔的直接重復序列，稱為DR1），另一個是假定的配體結合域（LBD），對輔助因子二聚化和結合具有重要作用[25]。迄今為止，報道的NR2F1的大多數變異都是錯義變異，主要位于這兩個功能域。現有的體外研究也證實了致病錯義變異在NR2F1 DBD中的主要負面影響[14]。此患兒影響的主要功能域是DBD，使其不能夠識別DNA序列，從而降低了NR2F1的轉錄活性，影響了細胞增殖、分化和遷移，引起 BBSOAS患兒的幾種癥狀，如智力殘疾、視力障礙、癲癇和自閉癥特征等。
BBSOAS患者中存在基因型-表型相關性，特別是攜帶DBD功能缺失變異的BBSOAS患者，與該蛋白其他區域變異的患者相比，表現出更嚴重的臨床特征[4]。由于NR2F1以二聚體的形式結合DNA，這種基因型-表型相關性可能是由于在二聚體過程中，變異的NR2F1蛋白對正常功能蛋白的顯性負面影響所形成的的，盡管BBSOAS患者的表型譜略有變化，有時使診斷評估困難，但眼科受累是本病的一個主要特征[9]。但此患兒與之前報道不同，雖由DBD功能缺失變異，但是患兒臨床癥狀較輕，隨訪至今眼部病變未見明顯進展，驚厥控制良好。
綜上，此個案報道了新的NR2F1變體所致的一例IESS的患兒。該變異位點既往在國內外文獻中此位點未見報道，擴展了NR2F1的基因型，為后期BBSOAS并IESS患兒的基因型-表型提供了依據。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
