癲癇是一種慢性腦功能障礙疾病，發病原因復雜多樣，然而70%～80%患者并沒有明顯的特征表型癥狀。為了能夠對癲癇患者進行精準治療，癲癇遺傳致病因素及其發病機制方面的研究備受關注。不同類型癲癇病癥被不斷發現與特定基因的突變密切相關，如SCN1A、KCNA2、KCNT1、GABRA1、TSCs、CDKL5等等。因此，廣譜的抗癲癇藥物開發的難度很大。但傳統食藥材來源的植物性藥物或功效成分，如大麻二酚、烏頭堿和十二烯醛等，將為更加安全、有效的抗癲癇發作藥物的開發拓展思路。
引用本文： 賈黽澤, 喬燕燕. 癲癇遺傳性發病機制及植物性藥物治療的研究進展. 癲癇雜志, 2023, 9(6): 498-502. doi: 10.7507/2096-0247.202310002 復制
癲癇（epilepsy）是一種由多種病因導致的大腦神經元高度同步化異常放電所致的慢性腦功能障礙綜合癥[1-2]，具有反復性、突發性和暫時性等特點[3]。癲癇患者的發作形式通常依賴于異常放電大腦神經元的位置及波及的范圍，嚴重者表現為突然意識喪失、全身抽搐以及精神異常等，甚至危及生命。據中國2022年流行病學資料顯示，國內癲癇的總體患病率為4‰～9‰，兒童為5‰～7‰；目前已有900多萬人癲癇患者，并且還在以每年新增約40萬患者的速度增加。
1 癲癇的遺傳致病因素
引起癲癇的病因多種多樣，如遺傳因素、腦部疾病等等。癲癇患者經過正規的抗癲癇藥物治療，約70%的患者其發作可以得到有效控制。目前只有20%～30%的癲癇患者能找到一個確定的或疑似的病因，而70%～80%患者都沒有發現明顯的神經功能障礙、腦損傷和智障等癥狀，因此癲癇的遺傳性致病因素成為一個重要的研究方向[4-5]。
常見的癲癇病癥有Dravet綜合征（Dravet syndrome，DS）、斯特奇-韋伯綜合征（Sturge-Weber syndrome，SWS）、結節性硬化綜合征（Tuberous sclerosis，TSC）、韋斯特綜合征（West syndrome，WS）和蘭諾克斯綜合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）等，而它們的致病原因都與一些特定基因的突變密切相關：罕見腦病DS多在1歲以下新生嬰兒中發生[6]，與門控鈉離子通道1.1 α1亞基的編碼基因SCN1A的特定突變相關[7]；TSC是一種常染色體顯性遺傳病，由發生在錯構瘤蛋白編碼基因TSC1 和結節蛋白編碼基因TSC2的點突變所造成；SWS是由Gq蛋白編碼基因GNAQ的突變所造成[8-9]；WS則與基因CDKL5的突變密切相關[10]。
隨著研究的不斷深入，發現更多類型癲癇的發病與特定基因的突變密切相關 [11]：如癲癇的表型多樣性在不同程度上與γ-氨基丁酸A受體α1亞基的編碼基因GABRA1的突變相關[12-13]；N-甲基-D-天氡氨酸離子能谷氨酸受體2A亞基和2B亞基的突變導致神經發育性癲癇，如癲癇-失語疾病譜等[14-16]；電壓門控鉀離子通道KV1.2 （基因KCNA2） 的原位突變在嚴重的兒童癲癇患者中[17-18]，以及常染色體顯性遺傳家族患者中被發現[19]；鉀離子通道KCa4.1 （基因KCNT1） 亞基的突變在嬰兒癲癇伴游走性局灶性發作、WS和早發性癲癇腦病等患者中都有發現[20]。
2 癲癇的遺傳性發病機制
癲癇的發病機制非常復雜，主要與中樞神經系統的離子通道、神經遞質及神經膠質細胞的改變有關（圖1），通常表現為：① 離子通道功能異常（鈉、鉀和鈣離子通道等）；② 神經遞質異常［即興奮性神經遞質（如Glutamate等）過多或抑制性遞質（如GABA等）過少等］；③ 神經膠質細胞異常（如神經元微環境的電解質平衡被破壞等）。而癲癇的遺傳致病因素不僅復雜多樣，而且常常特征表型不明顯，這也使得近些年來在癲癇遺傳性發病機制方面的研究受到越來越多的關注[21]。
圖1
癲癇發病相關離子通道和受體示意圖
2.1 SCN1A突變相關Dravet綜合征
鈉離子通道NaV1.1（基因SCN1A）的功能性缺失性基因突變會引發DS。盡管針對該突變型患者開發了一些藥物，如大麻二酚（Cannabidiol，CBD）等，但是具體的病生理作用機制還不清楚。考慮到SCN1A基因功能缺失性突變所造成的不良后果，DS患者治療時應當避免鈉離子通道阻滯劑的使用[22]。
2.2 KCNQ2突變相關癲癇
鉀離子通道Kv7.2（基因KCNQ2）的功能性缺失性基因突變可引發早發性發育性癲癇性腦病，而鈉離子通道阻滯劑也有較好的治療效果（抑制鈉離子通道，阻斷其鈉離子傳導，可降低神經元的興奮性）。鉀離子通道Kv7.2主要在大腦皮質和海馬的突觸后中表達，而鈉離子通道的阻滯能否補償和緩解基因KCNQ2功能性缺失性突變所造成不良影響[23]。
2.3 PRRT2突變相關癲癇
富含脯氨酸跨膜蛋白2（Proline-rich transmembrane protein 2，PRRT2）在神經元發育、興奮性和神經遞質釋放等方面發揮多種作用，其編碼基因PRRT2的特定突變會導致自限性家族性嬰兒癲癇[24]。而且PRRT2的缺失會引發電壓依賴性鈉通道的過度活躍，從而造成神經元興奮性的異常變化，而這可以解釋為何鈉離子通道阻滯劑針對該類病癥的效果明顯[25]。
2.4 CDKL5突變相關癲癇
細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶5（Cyclin-dependent kinase-like5，CDKL5）具有調控神經元的形態發生和突觸可塑性的重要功能，其編碼基因CDKL5發生突變會導致一種嚴重的早發性發育性癲癇性腦病。2022年3月FDA批準了Marinus制藥公司的GABAA受體正別構調節劑藥物Ganaxolone上市，用于治療與CDKL5缺乏癥相關的癲癇發作。
2.5 SLC6A1突變相關癲癇
γ-氨基丁酸轉運蛋白1 （GABA transporter 1，GAT1） 是人體中樞神經系統中主要的γ-氨基丁酸載體蛋白，其編碼基因SLC6A1的突變可能通過單一等位基因不足性而導致神經發育障礙，目前針對這一潛在的病生理機制還沒有找到有效的治療手段[26]。
3 癲癇治療靶點及藥物
抗癲癇發作藥物的開發難度較大，目前被關注的治療靶點可分為四大類[27]：① 作用于電壓門控離子通道（包括Nav1.1、Nav1.6[28]和KCa4.1等鈉、鉀和鈣離子通道），如靶向Nav1.1編碼基因SCN1A的ASO藥物已進入2期臨床；② 增強GABA受體介導的抑制作用，如針對γ-氨基丁酸A受體α1亞基，Marinus制藥公司GABAA受體正別構調節劑新藥Ganaxolone于2022年獲FDA批準上市；③ 抑制谷氨酸受體介導的興奮性，如針對5HT2A受體和Sigma-1受體，FDA批準芬氟拉明用于抑制谷氨酸受體介導的癲癇發作；④ 通過釋放機制成分的影響直接調節突觸釋放，如針對突觸囊泡蛋白2A和電壓依賴性鈣離子通道α2-σ亞基，其中可作用于鈣離子通道α2-σ亞基的已上市抗癲癇發作藥物有普瑞巴林和加巴噴丁。
4 癲癇植物性治療藥物
在我國使用中草藥來診治癲癇有著悠久的歷史。癲癇屬于中醫學的“癇病”范疇，最早在《黃帝內經》中就有相關記載。中醫用來治療癇證的中草藥有天麻、當歸、地龍、蜈蚣、全蝎、鉤藤、蟬蛻等等。隨著科學技術手段的不斷提高，研究者發現一些植物來源的功效成分（如香菜來源的十二烯醛、大麻來源的大麻二酚和烏頭來源的烏頭堿等）能夠用于治療某些類型的癲癇病癥。
4.1 香菜來源十二烯醛
香菜（又名芫荽）是一種原產歐洲地中海地區的提味蔬菜，在我國西漢時期由張騫從西域帶回。香菜不僅可以提香，還具有豐富的營養價值和較高的藥用價值，如《本草綱目》記載：“芫荽性味辛溫香竄，內通心脾，外達四肢”。
2019年美國加州大學的研究團隊發現，香菜中富含的十二烯醛 （C12H22O） 分子可結合鉀離子通道KV7.1 （基因KCNQ1）、KV7.2 （基因KCNQ2） 和KV7.3 （基因KCNQ3） 的特定位點（S5跨膜區段和S4-5接頭上殘基之間）并打開通道，進而降低細胞的興奮性[29]。這個研究結果解釋了自古以來使用香菜治療癲癇的可能的分子機制，即香菜中富含的十二烯醛是一種神經元電壓門控鉀離子通道Q亞家族的高效激活劑。更重要的是，未來通過修飾十二烯醛可能會開發出更加安全、有效的抗癲癇藥物。
4.2 大麻來源大麻二酚
在我國大麻的栽培和利用歷史悠久，其中關于大麻仁和大麻葉的藥用最早在漢代《神農本草經》中就有記載，如“麻賁（大麻仁帶殼稱麻賁）多食，人見鬼，狂走，久服通神明”；還有麻蕡（大麻的幼嫩果穗）可主治祛風、止痛、鎮痙、痛風、痹證、癲狂、失眠、咳喘等。
CBD是來源大麻的一種天然植物大麻素（C21H30O2），不具有致幻性和成癮性等嚴重副作用。CBD有顯著的抗癲癇作用：英國GW制藥公司的科學家在《新英格蘭醫學》上發表了使用CBD治療罕見兒童癲癇病DS的積極研究結果，CBD可使DS患者的突然發病率降低38.9%[30]；并且它還被用于其他類型癲癇的治療，如LGS[31]；另外，CBD可通過增強GABAA受體的激活，促進抑制性神經遞質γ-氨基丁酸的釋放，同時開啟氯離子通道，使神經元超極化或去極化，從而降低神經元的興奮性。
2018年6月美國食品與藥物管理局批準了該公司Epidiolex（CBD）口服溶液劑用于治療2歲及以上蘭諾克斯綜合征和DS患者癲癇發作。
4.3 烏頭來源烏頭堿
鈉離子通道NaV1.3主要分布于中樞神經系統中，在胎兒神經元發育中起重要作用。NaV1.3的編碼基因SCN3A發生突變會導致局灶性癲癇和多小腦回等疾病[32-33]。烏頭堿（C34H47NO11）是來源于植物烏頭中的一種天然雙酯類生物堿，具有較強的鎮痛作用，可用于SCN3A基因突變相關癲癇和神經性疼痛治療。
根據烏頭堿對鈉離子通道的調控效應，可將其歸屬為site-2神經毒素[34]。site-2神經毒素既能“激活”又能“抑制”鈉離子通道：它們結合到通道特定位點，將組成激活門孔的S6Ⅰ和S6Ⅱ穩定在開放構象并阻止其回到靜息狀態，從而增加了通道開放的可能性；同時由于分子量相對較大，它們部分堵住了中央空腔的離子通道，從而阻擋了鈉離子的傳導，導致NaV1.3最大電流的顯著下降[35]。
5 小結與展望
綜上所述，在神經生物學（尤其是腦科學）領域，由于我們的認知和研究手段還需要不斷地深入和提高，所以對該領域相關疑難雜癥的診斷和治療時遇到了種種未知問題和巨大挑戰。面對如癲癇這種病因復雜的慢性腦功能障礙疾病，我們如何才能做到精準治療？這就要求我們盡可能地了解并確定癲癇患者的致病因素，特別是遺傳致病因素，從而做到對癥下藥，如避免給Dravet綜合征患者（SCN1A突變導致）使用鈉離子通道阻滯劑，但對KCNQ2基因突變導致的癲癇患者就可推薦使用。由此也可見，廣譜抗癲癇發作藥物的開發所面臨的困難是巨大的。并且由于抗癲癇發作藥物主要作用于人體神經系統，所以它的安全性是非常關鍵的。我國的中醫學在對癲癇的診治方面有著悠久的歷史，因此我們對傳統食藥材中功效成分的不斷挖掘和研究（如大麻來源CBD、烏頭來源烏頭堿和香菜十二烯醛等），必將為更安全和有效的抗癲癇藥物的開發奠定堅實基礎。
利益沖突聲明 賈黽澤為北京誠志高科生物科技有限公司員工。
癲癇（epilepsy）是一種由多種病因導致的大腦神經元高度同步化異常放電所致的慢性腦功能障礙綜合癥[1-2]，具有反復性、突發性和暫時性等特點[3]。癲癇患者的發作形式通常依賴于異常放電大腦神經元的位置及波及的范圍，嚴重者表現為突然意識喪失、全身抽搐以及精神異常等，甚至危及生命。據中國2022年流行病學資料顯示，國內癲癇的總體患病率為4‰～9‰，兒童為5‰～7‰；目前已有900多萬人癲癇患者，并且還在以每年新增約40萬患者的速度增加。
1 癲癇的遺傳致病因素
引起癲癇的病因多種多樣，如遺傳因素、腦部疾病等等。癲癇患者經過正規的抗癲癇藥物治療，約70%的患者其發作可以得到有效控制。目前只有20%～30%的癲癇患者能找到一個確定的或疑似的病因，而70%～80%患者都沒有發現明顯的神經功能障礙、腦損傷和智障等癥狀，因此癲癇的遺傳性致病因素成為一個重要的研究方向[4-5]。
常見的癲癇病癥有Dravet綜合征（Dravet syndrome，DS）、斯特奇-韋伯綜合征（Sturge-Weber syndrome，SWS）、結節性硬化綜合征（Tuberous sclerosis，TSC）、韋斯特綜合征（West syndrome，WS）和蘭諾克斯綜合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）等，而它們的致病原因都與一些特定基因的突變密切相關：罕見腦病DS多在1歲以下新生嬰兒中發生[6]，與門控鈉離子通道1.1 α1亞基的編碼基因SCN1A的特定突變相關[7]；TSC是一種常染色體顯性遺傳病，由發生在錯構瘤蛋白編碼基因TSC1 和結節蛋白編碼基因TSC2的點突變所造成；SWS是由Gq蛋白編碼基因GNAQ的突變所造成[8-9]；WS則與基因CDKL5的突變密切相關[10]。
隨著研究的不斷深入，發現更多類型癲癇的發病與特定基因的突變密切相關 [11]：如癲癇的表型多樣性在不同程度上與γ-氨基丁酸A受體α1亞基的編碼基因GABRA1的突變相關[12-13]；N-甲基-D-天氡氨酸離子能谷氨酸受體2A亞基和2B亞基的突變導致神經發育性癲癇，如癲癇-失語疾病譜等[14-16]；電壓門控鉀離子通道KV1.2 （基因KCNA2） 的原位突變在嚴重的兒童癲癇患者中[17-18]，以及常染色體顯性遺傳家族患者中被發現[19]；鉀離子通道KCa4.1 （基因KCNT1） 亞基的突變在嬰兒癲癇伴游走性局灶性發作、WS和早發性癲癇腦病等患者中都有發現[20]。
2 癲癇的遺傳性發病機制
癲癇的發病機制非常復雜，主要與中樞神經系統的離子通道、神經遞質及神經膠質細胞的改變有關（圖1），通常表現為：① 離子通道功能異常（鈉、鉀和鈣離子通道等）；② 神經遞質異常［即興奮性神經遞質（如Glutamate等）過多或抑制性遞質（如GABA等）過少等］；③ 神經膠質細胞異常（如神經元微環境的電解質平衡被破壞等）。而癲癇的遺傳致病因素不僅復雜多樣，而且常常特征表型不明顯，這也使得近些年來在癲癇遺傳性發病機制方面的研究受到越來越多的關注[21]。
圖1
癲癇發病相關離子通道和受體示意圖
2.1 SCN1A突變相關Dravet綜合征
鈉離子通道NaV1.1（基因SCN1A）的功能性缺失性基因突變會引發DS。盡管針對該突變型患者開發了一些藥物，如大麻二酚（Cannabidiol，CBD）等，但是具體的病生理作用機制還不清楚。考慮到SCN1A基因功能缺失性突變所造成的不良后果，DS患者治療時應當避免鈉離子通道阻滯劑的使用[22]。
2.2 KCNQ2突變相關癲癇
鉀離子通道Kv7.2（基因KCNQ2）的功能性缺失性基因突變可引發早發性發育性癲癇性腦病，而鈉離子通道阻滯劑也有較好的治療效果（抑制鈉離子通道，阻斷其鈉離子傳導，可降低神經元的興奮性）。鉀離子通道Kv7.2主要在大腦皮質和海馬的突觸后中表達，而鈉離子通道的阻滯能否補償和緩解基因KCNQ2功能性缺失性突變所造成不良影響[23]。
2.3 PRRT2突變相關癲癇
富含脯氨酸跨膜蛋白2（Proline-rich transmembrane protein 2，PRRT2）在神經元發育、興奮性和神經遞質釋放等方面發揮多種作用，其編碼基因PRRT2的特定突變會導致自限性家族性嬰兒癲癇[24]。而且PRRT2的缺失會引發電壓依賴性鈉通道的過度活躍，從而造成神經元興奮性的異常變化，而這可以解釋為何鈉離子通道阻滯劑針對該類病癥的效果明顯[25]。
2.4 CDKL5突變相關癲癇
細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶5（Cyclin-dependent kinase-like5，CDKL5）具有調控神經元的形態發生和突觸可塑性的重要功能，其編碼基因CDKL5發生突變會導致一種嚴重的早發性發育性癲癇性腦病。2022年3月FDA批準了Marinus制藥公司的GABAA受體正別構調節劑藥物Ganaxolone上市，用于治療與CDKL5缺乏癥相關的癲癇發作。
2.5 SLC6A1突變相關癲癇
γ-氨基丁酸轉運蛋白1 （GABA transporter 1，GAT1） 是人體中樞神經系統中主要的γ-氨基丁酸載體蛋白，其編碼基因SLC6A1的突變可能通過單一等位基因不足性而導致神經發育障礙，目前針對這一潛在的病生理機制還沒有找到有效的治療手段[26]。
3 癲癇治療靶點及藥物
抗癲癇發作藥物的開發難度較大，目前被關注的治療靶點可分為四大類[27]：① 作用于電壓門控離子通道（包括Nav1.1、Nav1.6[28]和KCa4.1等鈉、鉀和鈣離子通道），如靶向Nav1.1編碼基因SCN1A的ASO藥物已進入2期臨床；② 增強GABA受體介導的抑制作用，如針對γ-氨基丁酸A受體α1亞基，Marinus制藥公司GABAA受體正別構調節劑新藥Ganaxolone于2022年獲FDA批準上市；③ 抑制谷氨酸受體介導的興奮性，如針對5HT2A受體和Sigma-1受體，FDA批準芬氟拉明用于抑制谷氨酸受體介導的癲癇發作；④ 通過釋放機制成分的影響直接調節突觸釋放，如針對突觸囊泡蛋白2A和電壓依賴性鈣離子通道α2-σ亞基，其中可作用于鈣離子通道α2-σ亞基的已上市抗癲癇發作藥物有普瑞巴林和加巴噴丁。
4 癲癇植物性治療藥物
在我國使用中草藥來診治癲癇有著悠久的歷史。癲癇屬于中醫學的“癇病”范疇，最早在《黃帝內經》中就有相關記載。中醫用來治療癇證的中草藥有天麻、當歸、地龍、蜈蚣、全蝎、鉤藤、蟬蛻等等。隨著科學技術手段的不斷提高，研究者發現一些植物來源的功效成分（如香菜來源的十二烯醛、大麻來源的大麻二酚和烏頭來源的烏頭堿等）能夠用于治療某些類型的癲癇病癥。
4.1 香菜來源十二烯醛
香菜（又名芫荽）是一種原產歐洲地中海地區的提味蔬菜，在我國西漢時期由張騫從西域帶回。香菜不僅可以提香，還具有豐富的營養價值和較高的藥用價值，如《本草綱目》記載：“芫荽性味辛溫香竄，內通心脾，外達四肢”。
2019年美國加州大學的研究團隊發現，香菜中富含的十二烯醛 （C12H22O） 分子可結合鉀離子通道KV7.1 （基因KCNQ1）、KV7.2 （基因KCNQ2） 和KV7.3 （基因KCNQ3） 的特定位點（S5跨膜區段和S4-5接頭上殘基之間）并打開通道，進而降低細胞的興奮性[29]。這個研究結果解釋了自古以來使用香菜治療癲癇的可能的分子機制，即香菜中富含的十二烯醛是一種神經元電壓門控鉀離子通道Q亞家族的高效激活劑。更重要的是，未來通過修飾十二烯醛可能會開發出更加安全、有效的抗癲癇藥物。
4.2 大麻來源大麻二酚
在我國大麻的栽培和利用歷史悠久，其中關于大麻仁和大麻葉的藥用最早在漢代《神農本草經》中就有記載，如“麻賁（大麻仁帶殼稱麻賁）多食，人見鬼，狂走，久服通神明”；還有麻蕡（大麻的幼嫩果穗）可主治祛風、止痛、鎮痙、痛風、痹證、癲狂、失眠、咳喘等。
CBD是來源大麻的一種天然植物大麻素（C21H30O2），不具有致幻性和成癮性等嚴重副作用。CBD有顯著的抗癲癇作用：英國GW制藥公司的科學家在《新英格蘭醫學》上發表了使用CBD治療罕見兒童癲癇病DS的積極研究結果，CBD可使DS患者的突然發病率降低38.9%[30]；并且它還被用于其他類型癲癇的治療，如LGS[31]；另外，CBD可通過增強GABAA受體的激活，促進抑制性神經遞質γ-氨基丁酸的釋放，同時開啟氯離子通道，使神經元超極化或去極化，從而降低神經元的興奮性。
2018年6月美國食品與藥物管理局批準了該公司Epidiolex（CBD）口服溶液劑用于治療2歲及以上蘭諾克斯綜合征和DS患者癲癇發作。
4.3 烏頭來源烏頭堿
鈉離子通道NaV1.3主要分布于中樞神經系統中，在胎兒神經元發育中起重要作用。NaV1.3的編碼基因SCN3A發生突變會導致局灶性癲癇和多小腦回等疾病[32-33]。烏頭堿（C34H47NO11）是來源于植物烏頭中的一種天然雙酯類生物堿，具有較強的鎮痛作用，可用于SCN3A基因突變相關癲癇和神經性疼痛治療。
根據烏頭堿對鈉離子通道的調控效應，可將其歸屬為site-2神經毒素[34]。site-2神經毒素既能“激活”又能“抑制”鈉離子通道：它們結合到通道特定位點，將組成激活門孔的S6Ⅰ和S6Ⅱ穩定在開放構象并阻止其回到靜息狀態，從而增加了通道開放的可能性；同時由于分子量相對較大，它們部分堵住了中央空腔的離子通道，從而阻擋了鈉離子的傳導，導致NaV1.3最大電流的顯著下降[35]。
5 小結與展望
綜上所述，在神經生物學（尤其是腦科學）領域，由于我們的認知和研究手段還需要不斷地深入和提高，所以對該領域相關疑難雜癥的診斷和治療時遇到了種種未知問題和巨大挑戰。面對如癲癇這種病因復雜的慢性腦功能障礙疾病，我們如何才能做到精準治療？這就要求我們盡可能地了解并確定癲癇患者的致病因素，特別是遺傳致病因素，從而做到對癥下藥，如避免給Dravet綜合征患者（SCN1A突變導致）使用鈉離子通道阻滯劑，但對KCNQ2基因突變導致的癲癇患者就可推薦使用。由此也可見，廣譜抗癲癇發作藥物的開發所面臨的困難是巨大的。并且由于抗癲癇發作藥物主要作用于人體神經系統，所以它的安全性是非常關鍵的。我國的中醫學在對癲癇的診治方面有著悠久的歷史，因此我們對傳統食藥材中功效成分的不斷挖掘和研究（如大麻來源CBD、烏頭來源烏頭堿和香菜十二烯醛等），必將為更安全和有效的抗癲癇藥物的開發奠定堅實基礎。
利益沖突聲明 賈黽澤為北京誠志高科生物科技有限公司員工。
