熱性驚厥是兒童最常見的急癥之一，約占兒童驚厥的30%，其中以6月齡～5歲的兒童最為常見。同時，該年齡段的兒童正處于生長發育的高峰期，體內各種微量元素的含量容易出現異常。目前兒童熱性驚厥與微量元素的相關研究較少，現將熱性驚厥與微量元素的相關研究綜述如下，以期對熱性驚厥的防治提供一定參考。
引用本文： 鐘慧勇, 鐘建民. 兒童熱性驚厥與微量元素相關性研究進展. 癲癇雜志, 2023, 9(6): 503-508. doi: 10.7507/2096-0247.202308015 復制
兒童熱性驚厥（Febrile seizure，FS）是指發生于嬰幼兒期及學齡前期由發熱所誘發的驚厥發作，同時既往沒有無熱驚厥史并排除中樞神經系統感染性疾病，是兒童常見的急癥之一，嚴重影響兒童的身心健康[1-3]。FS 的患病率各國報道有所不同，歐洲國家的患病率為 2%～5%、日本高達6%～9%、我國則為4.4%左右[4，5]。FS約占兒童驚厥的30%，大部分FS預后較好，但約有1/3的患兒易出現反復發作，并有少數可能導致神經系統發育障礙或發展為癲癇 [6]。
微量元素是指人體含量少于體重萬分之一的元素，分為必需微量元素和非必需微量元素，必需微量元素是維持機體健康不可或缺的，如鐵、銅、鋅、鈷、鉻、錳、硒等，以上諸元素在體內不能產生與合成，需由食物提供。盡管體內含量較低，但必需微量元素參與激素、酶及維生素等的合成，構成人體組織、調節機體生理反應及能量代謝等[7]，廣泛存在于健康機體的所有組織之中，在組織中的濃度相當恒定，也是維持組織結構和正常生理功能的重要前提。尤其是學齡前兒童，正處生長發育的高峰階段，更容易出現微量元素的相對不足，該年齡段也是兒童FS的高發期，因此兩者間是否存在某種關聯引起相關學者的廣泛興趣。已有研究發現5歲以下兒童部分微量元素異常可能是FS的高危因素[8]，且補充某些微量元素如鋅后可降低FS的發病，但不能降低其復發[9]。本文將兒童FS與微量元素間的關系綜述如下。
1 FS兒童血清微量元素水平研究
盡管兒童FS與微量元素的關系很早就引起臨床醫生的關注，但相關研究仍然較少，目前研究主要集中在鐵、鋅、銅，少量研究為鉛、硒及錳，鎘幾乎未見文章報道。
1.1 FS兒童鐵水平
Pisacane等[10]最早對156例6～24 月齡的FS患兒評估貧血發生率，發現FS住院患兒存在貧血的比例為30%顯著高于同期住院的非FS對照患兒的14%（OR=2.6）和社區對照組的12%（OR=3.3），首次提出貧血是FS的危險因素。相反， Kobrinsky等[11]對急診室的26例FS病例與25例非FS病例對照，發現Hb小于110 g/L （1/26 vs. 6/25，P<0.03），提示鐵缺乏可提高驚厥閾值，對FS的發生具有保護作用。此后的研究主要集中于血清鐵與首次FS發作（First febrile seizure，FFS）的關聯。如Vaswani等[12]對50例6月齡～6歲的FFS病例血清鐵水平研究發現，病例組為（31.9±31.0） μg/L顯著低于無驚厥的發熱對照組的（53.9±56.5） μg/L（P=0.003），也提示缺鐵為FS的危險因素。Jang等[13]的前瞻性病例對照研究發現，FS組鐵蛋白<30 ng/mL的比例為49.2%，顯著高于對照組的16.9%［OR=6.18，95%CI （2.32，16.42），P<0.001］。提示出現貧血前的鐵缺乏可能增加FS的發生風險。Kwak等[14]對17項的系統綜述和Meta分析，FS組2416 例，對照組為2387例， 結果顯示缺鐵性貧血（Iron deficiency anemia，IDA）與FS明顯相關［OR=1.98，95%CI （1.26，3.13），P=0.003］，提示IDA增加了兒童FS的發生風險。Sulviani等[15]的另一項Meta分析，包括3856例患兒的20個病例對照研究，結果提示IDA、低平均紅細胞體積（Mean corPsular volume，MCV）、低血清鐵（Serum iron，SI）、低鐵蛋白（ferritin）和總鐵結合力（Total iron binding capacity，TIBC）均是FS的危險因素。國內有研究對30例FS患兒檢測SI為（6.86±0.57） mmol/L，顯著低于對照組的（9.64±2.33） mmol/L（P=0.00），FS兒童相比正常健康兒童的SI要低約30%，提示SI水平是FS發生的獨立危險因素[16]。還有研究對47例FS患兒進行檢測，SI為（4.89±3.24）mmol/L顯著低于健康對照組的（9.18±4.18）mmol/L（P=0.00），差異具有統計學意義[17]。
1.2 FS兒童鋅水平
早在1996年，Burhano?lu等[18]對FS兒童的鋅水平做了初步研究，發現19例FS兒童的平均血清和腦脊液（Cerebrospinal fluid，CSF）鋅水平明顯低于10例正常兒童［血清Zn：（0.66±0.03） mg/L vs. （1.05±0.09） mg/L， P<0.05；CSF Zn：（22.96±1.62） μg/L vs. （39.85±2.81） μg/L， P<0.05］，因此認為鋅缺乏可能在FS發病機制中起到一定作用。Salehiomran等[19]對50例FS兒童與50例非FS兒童的血清鋅比較［（0.585±0.166） mg/L vs. （0.704±0.179） mg/L，P=0.001）］，其結果與Burhano?lu等的研究結果相似。近期Hosseini等[20]的一項前瞻性的病例對照研究也得到了相近的結果，41例FS兒童和41例發熱的非FS兒童的血清鋅比較，FS組血清鋅為（70.41±20.46） μg/dL顯著低于非FS組的（92.73±17.62）（P=0.001）。???r?等[21]的另一項前瞻性的單中心研究， 以61例發熱的非FS兒童為對照，發現61例FS兒童血清鋅的中位數為67.6（62.15～72.35）μg/dL ，非FS組為80.2 （73.70～94.05）μg/dL，差異有統計學意義（P <0.001）。國內有研究對17項鋅水平研究進行了Meta分析，其中血清鋅研究16項，CSF鋅研究5項，其中有4項研究既有血清又有CSF鋅水平研究，共計2144例觀察對象，Meta分析結果顯示FS組血清鋅水平不僅低于正常對照組［SMD=?1.21，95%CI（?1.9，?0.52），P=0.000 6］、也低于發熱非FS組［SMD=?1.32，95%CI（?1.32，?0.49），P=0.002］、更低于非FS驚厥組［SMD=?1.66，95%CI（?2.93，?0.40），P=0.01］；但FS組與非FS驚厥組患兒腦脊液鋅水平相比較無明顯差異［SMD=?1.95，95%CI（?4.87，0.97），P=0.19］[22]。研究顯示，FS組血清鋅為（46.81±6.59）μg/dL顯著低于健康對照組的（64.54±11.05）μg/dL（P=0.000）[16]。然而Kannachamkandy等[23]對35例FS患兒和35例非FS患兒的病例對照研究則顯示，血清鋅的中位數在FS組雖然低于非FS組［11.17（6.27～29.99）vs.16.91（10.56～22.32）］，但差異并無統計學意義（P=0.626），可能與小樣本例數過小有關。總而言之，FS患兒血清鋅水平低于正常健康兒童、發熱非FS兒童和非FS驚厥兒童，提示血清鋅水平降低可能是FS發作的危險因素。
1.3 FS兒童銅水平
Amene等[24]的一項Meta分析顯示99例FS患兒的血清銅水平高于92例非FS兒童［SMD=0.298，95%CI（0.008，0.587），P=0.044］，提示血清銅水平升高可能與FS的發生具有一定相關性。Kannachamkandy等[23]的病例對照研究也得出了相似的結果，FS組血清銅的中位數為25.43（20.41～33.76）顯著高于非FS組的10.72（15.06～21.96）（與非FS組）。進一步分析還發現，血清銅水平越高，FS風險越高［OR=22.67，95%CI（2.73，495.98），P<0.0001］。Prasad等 [25]和Salah等 [26]的研究結果也支持上述觀點。然而Mahyar等[27]對30例FS兒童與30例非FS兒童進行病例對照研究，FS組血清銅為（142.20±30.40）雖高于（129.43±18.97）μg/dL，但差異并無明顯統計學意義（P=0.055）。Aly等 [28]的研究也支持Mahyar的結論。國內有研究對32例FS兒童組與57名健康兒童對照的前瞻性研究，FS組血清銅為（18.97±4.39）mmol/L與對照組的（20.69±3.98）mmol/L，差異也無統計學意義（P >0.05）[29]。還有研究將FS病例擴大到105例，并與169名健康兒童為對照，FS組血清銅為（17.03±3.40）mmol/L低于對照組（20.32±3.73）mmol/L，差異也無統計學意義（P=0.076） [30]。還有研究也表明銅元素的含量與FS無明顯相關[17]。
1.4 FS兒童硒水平
Mahyar等[31]對30例FS患兒和30名健康兒童測定血清硒水平，結果顯示FS組為（44.4±10.9）顯著低于（63±9.78）μg/dL（P < 0.001）。Amiri等 [32]對30例FS患兒和30名健康兒童的一項研究顯示，FS組血清硒為（44.92±10.93）μg/dL顯著低于對照組的（62.98±9.80）μg/dL（P <0.05）。Bakhtiari等 [33]對150例伴或不伴有驚厥的發熱兒童的一項橫斷面研究，最終納入病例60例， FS與非FS發熱患兒各30例，兩組血清硒水平分別為（87.34 ±8.23） vs. （89.63± 9.83） μg/L，差異無統計學意義（P=0.33）；進一步按年齡分層分析，則發現1歲以上FS兒童血清硒為（87.96 ± 8.42）μg/L低于對照組的（93.17 ± 8.66）μg/L（P = 0.04），而1歲以下兩組的血清硒分別為（83.32±6.2）vs.（82.55 ±8.32）μg/L，并無顯著差異（P=0.33）。國內有研究分析了FS和健康對照兒童各40例，FS血清硒為（66.39±15.05）ug/L也對于對照組的（71.52±17.51）ug/L，差異無明顯統計學意義（P =0.402），但未進一步進行分層分析[34]。
1.5 FS兒童鉛、錳水平
國內有研究以30例健康兒童為對照，檢測32例FS兒童的血清鉛為（0.278±0.141）mmol/L顯著高于對照組的（0.152±0.120）mmol/L（P<0.001）[35]。還有研究對FS和健康對照各30例血清鉛水平研究， FS組血清鉛為（26.71±3.86）mmol/L與健康對照組的（26.73±11.45）mmol/L，并無顯著差異（P =0.993）。目前血清鉛與FS的關系研究尚少，而且有限的研究樣本量太小，還需要有更多更大樣本量，尤其是大樣本的多中心研究進一步驗證[18]。
有研究對FS、上呼吸道感染和健康兒童各40例進行血清錳水平研究，三組兒童血清錳的中位數分別為0.68（0.29～0.97） ug/L、0.36（0.15～0.65） ug/L和0.25（0.15～0.34） ug/L，經Kruskal-Wallis秩和檢驗組間存在顯著差異（H=8.429，P<0.05）[34]。還有研究等對15例FS患兒和38例健康兒童對照，發現FS血清錳水平為（0.99±0.40）μmol/L雖也高于對照組的（0.70±0.30）μmol/L，但差異尚無統計學意義（P>0.05）[36]。因此，血清錳與FS的相關性仍有待進一步探討。
2 補充微量元素對FS的影響
目前微量元素干預的研究較小，目前研究主要集中于補充鋅和鐵。Fallah等 [37]對18～60月齡鋅水平正常的單純FS患兒118例，隨機分為兩組，分別連續6個月接受2 mg/（kg·d）硫酸鋅和安慰劑，隨訪1年觀察FS復發情況。結果顯示補充硫酸鋅組FS復發為11例（22%）低于安慰劑的19例（38%）（P < 0.03）。FS復發患兒干預前平均血清鋅水平為（72.43±14.58 ） mg/dL低于未復發患兒的（96.33±12.69） mg/dL（P = 0.04）。補充鋅劑組有8例（16%）的患兒出現胃腸道副作用（嘔吐5例、燒心2例、腹痛1例），對照組僅2例（4%）患兒出現嘔吐，但兩組不良事件的差異并無統計學意義（P =0.1）。因此認為補鋅對預防兒童FS復發是安全有效的。但Kumar等 [38]對包括4項臨床試驗共計350例患兒為期一年的隨訪的Meta分析則顯示，補充鋅劑組FS復發的幾率與安慰劑復發的［OR=0.70，95%CI （0.41，1.18），I2=0%］，提示補充鋅劑與否對FS的復發并無明顯影響。
Sharawat等[39]的一項采用歷史對照的前瞻性干預研究，干預組和對照組各53例6～60月齡FS兒童，干預組每兩周接受20 mg的預防性鐵補充，對照組未補充鐵劑，隨訪1年。兩組隨訪期間分別失訪3例和4例，干預組FS的復發率為4/50稍低于對照組的7/49，但差異未達到統計學意義（P= 0.35），提示補充鐵劑對FS的復發并無明顯預防作用。其研究進一步分析還發現FS的復發頻率的下降趨勢在復雜性熱性驚厥（Complex febrile seizures，CFS）的兒童中更為明顯。同時還發現干預組6例中重度IDA患兒中有3例復發，而無中重度IDA的44例患兒僅1例復發（P=0.03），提示中重度IDA是FS復發的獨立風險因素。
3 微量元素影響FS發病的機制
關于FS的發病機制至今尚未完全闡明，但大多數學者認為可能與感染、發熱、遺傳、環境及微量元素等相關因素有關[40]。嬰幼兒正處在旺盛的生長發育階段，中樞神經系統發育還不完善、大腦神經細胞膜通透性較高，膜電位不穩定。當體溫升高時，神經興奮性增高易于出現驚厥。另外嬰幼兒的機體抵抗力差，容易發生感染，增加發熱機會，也是該年齡階段FS高發的原因之一。
鐵是人體的必需微量元素 ，對中樞神經功能有著較大影響。鐵元素含量的降低對人體腦細胞能量的供給有不良影響[41]。鐵元素在少突神經膠質細胞中與髓鞘代謝緊密相關 ，鐵元素的缺少可提高轉鐵蛋白水平，導致髓鞘化不良，興奮易泛化而造成患兒出現驚厥[11]。在驚厥時導致大腦神經元異常放電的神經遞質受到鐵依賴性酶的影響，在鐵缺乏時，皮質細胞突觸密度降低，相關的鐵依賴性酶如單胺氧化酶（Monoamine oxidase，MAO）、醛氧化酶（Aldehyde oxidase，AO）的活性也隨之降低，導致神經遞質合成減少，同時還可影響大腦有氧代謝和電子傳遞，從而引發FS。此外，當嬰幼兒攝入鐵含量較少時，容易出現缺鐵性貧血，減少腦的血氧供給和能量產生， 也可誘導患兒出現FS[41]。
鋅元素在大腦中的含量最高 ，但分布并不均勻。大腦皮層、海馬及杏仁核中的鋅含量較高，而海馬是影響人體學習記憶的重要區域[42]。鋅是體內200多種酶的輔基，鋅離子缺乏，可能影響神經遞質的形成、傳導及代謝，導致或加重神經系統的興奮抑制不平衡，從而出現驚厥發作；鋅離子還能與細胞膜磷脂磷酸根共價結合，產生穩定的化合物，從而維持神經細胞結構的穩定性，提高神經元膜結構的抗氧化能力[43]。正常的鋅離子含量可保障神經系統處于適當的興奮狀態，而鋅離子下降則有可能降低兒童大腦的熱穩定性，體溫驟升時更易發生FS[21]。研究發現，鋅缺乏與FS之間存在相關性，伴有鋅缺乏的上呼吸道感染患兒易發生FS，而且鋅缺乏的程度可影響FS的臨床表現形式，復雜性FS相比單純性FS鋅含量要更低[20]。
銅參與了機體多種生化反應，是體內多種酶的重要輔基，銅元素在腦內的含量僅為鋅的1/5左右，但對于人體的神經系統同樣具有重要作用[24,25]。神經髓鞘磷脂合成需有含銅的細胞色素氧化酶作用；與神經遞質兒茶酚胺代謝有關的多巴胺β-羥化酶及單胺氧化酶均為含銅酶，但正常情況下體內的含銅量非常穩定，與FS的發生關系不大[23] 。
鉛是危害人體健康的有毒重金屬之一，它具有多系統毒性，其神經毒性尤為突出。理想的血鉛濃度應為零，但因環境等各種因素的影響，絕大多數人體內都含有一定量的鉛，當體內鉛含量超過一定水平時，則有可能危害人體健康。處于發育期的兒童對鉛的毒性更加敏感。以往研究認為當血鉛水平高于10 ug/dL時，可能影響兒童的發育。然而根據Evens等[44]的研究表明，血鉛水平在低于10 ug/dL就可能已經影響兒童的智能發育，血鉛水平的低幅增加，即使在濃度低于5 ug/dL，也會引起兒童閱讀及數學等方面的認知水平顯著下降。有研究認為FS患兒中，確實存在高血鉛現象，在復雜性熱性驚厥患兒中尤其明顯[45]，但更多研究表明，血鉛水平與FS的發生并無顯著相關性[18，35]，因此血鉛與FS的相關性仍有待進一步探討。
硒對腦細胞具有抗氧化作用，以硒蛋白的形式存在體內，減輕活性氧的細胞毒性作用[46-47]。硒蛋白是重要的抗氧化酶，能夠維持機體的免疫系統功能。有研究表明癲癇發作和應激反應可能導致自由基產生和氧化損傷[48]。因此，硒的缺乏可能導致或增加FS的發作。El-Masry等[49]研究表明硒含量降低可能是FS的發病機制之一。
錳是人體必須的微量元素之一，缺乏及過量均會出現智力及行為的障礙，錳缺乏主要表現為皮炎、軟骨發育障礙并可導致腦細胞DNA、RNA聚合酶合成障礙，從而影響了腦細胞增殖；錳過量則可抑制了腦細胞線粒體內氧化磷酸化及三羧酸循環，使神經遞質轉運障礙及突觸傳導受阻，并且破壞與其它微量元素（銅、鐵等）間的平衡，從而影響腦功能導致FS的發作或復發[49-50]。
鎘是人體的有害微量元素，它在人體內的理想含量也應為零，體內的鎘都是通過飲食、吸煙及工業接觸等途徑經呼吸道及消化道吸收的。鎘吸收入血液后，50%～90% 存在于紅細胞中，部分與血紅蛋白結合，部分與金屬硫蛋白結合。鎘隨著年齡的增長而增加，且男孩鉛、鎘水平明顯高于女孩，可能與男孩比較調皮有關[51]。鎘進入人體后，分布在各個器官，有1/3～1/2蓄積在肝臟和腎臟，鉛、鎘對兒童神經行為和認知能力損傷具有協同作用[52]。但目前FS與鎘相關性尚不清楚，國內外也無相關報道。
4 小結與展望
綜上所述，微量元素與FS關系密切，可能參與或促使FS的發生，但是其作用機制尚不明確。國內外的研究大多以鐵、鋅、銅為主，鉛、硒、錳、鎘的研究極少，不僅研究有限而且大多數研究樣本量偏小。部分微量元素與FS的關系研究結果并不一致，且大多數研究僅針對某一元素進行研究，存在一定的局限性，也可能存在地域差異性。由于微量元素可以作為FS的一種可干預或治療的因素，預期對微量元素與FS關聯的進一步研究，闡明其在FS的作用機制和預防作用等，將有助于減少FS的發病和FS的預防，提高FS患兒的生活質量，減輕患兒及家長的心理負擔等有著重要意義和廣泛臨床應用前景。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
兒童熱性驚厥（Febrile seizure，FS）是指發生于嬰幼兒期及學齡前期由發熱所誘發的驚厥發作，同時既往沒有無熱驚厥史并排除中樞神經系統感染性疾病，是兒童常見的急癥之一，嚴重影響兒童的身心健康[1-3]。FS 的患病率各國報道有所不同，歐洲國家的患病率為 2%～5%、日本高達6%～9%、我國則為4.4%左右[4，5]。FS約占兒童驚厥的30%，大部分FS預后較好，但約有1/3的患兒易出現反復發作，并有少數可能導致神經系統發育障礙或發展為癲癇 [6]。
微量元素是指人體含量少于體重萬分之一的元素，分為必需微量元素和非必需微量元素，必需微量元素是維持機體健康不可或缺的，如鐵、銅、鋅、鈷、鉻、錳、硒等，以上諸元素在體內不能產生與合成，需由食物提供。盡管體內含量較低，但必需微量元素參與激素、酶及維生素等的合成，構成人體組織、調節機體生理反應及能量代謝等[7]，廣泛存在于健康機體的所有組織之中，在組織中的濃度相當恒定，也是維持組織結構和正常生理功能的重要前提。尤其是學齡前兒童，正處生長發育的高峰階段，更容易出現微量元素的相對不足，該年齡段也是兒童FS的高發期，因此兩者間是否存在某種關聯引起相關學者的廣泛興趣。已有研究發現5歲以下兒童部分微量元素異常可能是FS的高危因素[8]，且補充某些微量元素如鋅后可降低FS的發病，但不能降低其復發[9]。本文將兒童FS與微量元素間的關系綜述如下。
1 FS兒童血清微量元素水平研究
盡管兒童FS與微量元素的關系很早就引起臨床醫生的關注，但相關研究仍然較少，目前研究主要集中在鐵、鋅、銅，少量研究為鉛、硒及錳，鎘幾乎未見文章報道。
1.1 FS兒童鐵水平
Pisacane等[10]最早對156例6～24 月齡的FS患兒評估貧血發生率，發現FS住院患兒存在貧血的比例為30%顯著高于同期住院的非FS對照患兒的14%（OR=2.6）和社區對照組的12%（OR=3.3），首次提出貧血是FS的危險因素。相反， Kobrinsky等[11]對急診室的26例FS病例與25例非FS病例對照，發現Hb小于110 g/L （1/26 vs. 6/25，P<0.03），提示鐵缺乏可提高驚厥閾值，對FS的發生具有保護作用。此后的研究主要集中于血清鐵與首次FS發作（First febrile seizure，FFS）的關聯。如Vaswani等[12]對50例6月齡～6歲的FFS病例血清鐵水平研究發現，病例組為（31.9±31.0） μg/L顯著低于無驚厥的發熱對照組的（53.9±56.5） μg/L（P=0.003），也提示缺鐵為FS的危險因素。Jang等[13]的前瞻性病例對照研究發現，FS組鐵蛋白<30 ng/mL的比例為49.2%，顯著高于對照組的16.9%［OR=6.18，95%CI （2.32，16.42），P<0.001］。提示出現貧血前的鐵缺乏可能增加FS的發生風險。Kwak等[14]對17項的系統綜述和Meta分析，FS組2416 例，對照組為2387例， 結果顯示缺鐵性貧血（Iron deficiency anemia，IDA）與FS明顯相關［OR=1.98，95%CI （1.26，3.13），P=0.003］，提示IDA增加了兒童FS的發生風險。Sulviani等[15]的另一項Meta分析，包括3856例患兒的20個病例對照研究，結果提示IDA、低平均紅細胞體積（Mean corPsular volume，MCV）、低血清鐵（Serum iron，SI）、低鐵蛋白（ferritin）和總鐵結合力（Total iron binding capacity，TIBC）均是FS的危險因素。國內有研究對30例FS患兒檢測SI為（6.86±0.57） mmol/L，顯著低于對照組的（9.64±2.33） mmol/L（P=0.00），FS兒童相比正常健康兒童的SI要低約30%，提示SI水平是FS發生的獨立危險因素[16]。還有研究對47例FS患兒進行檢測，SI為（4.89±3.24）mmol/L顯著低于健康對照組的（9.18±4.18）mmol/L（P=0.00），差異具有統計學意義[17]。
1.2 FS兒童鋅水平
早在1996年，Burhano?lu等[18]對FS兒童的鋅水平做了初步研究，發現19例FS兒童的平均血清和腦脊液（Cerebrospinal fluid，CSF）鋅水平明顯低于10例正常兒童［血清Zn：（0.66±0.03） mg/L vs. （1.05±0.09） mg/L， P<0.05；CSF Zn：（22.96±1.62） μg/L vs. （39.85±2.81） μg/L， P<0.05］，因此認為鋅缺乏可能在FS發病機制中起到一定作用。Salehiomran等[19]對50例FS兒童與50例非FS兒童的血清鋅比較［（0.585±0.166） mg/L vs. （0.704±0.179） mg/L，P=0.001）］，其結果與Burhano?lu等的研究結果相似。近期Hosseini等[20]的一項前瞻性的病例對照研究也得到了相近的結果，41例FS兒童和41例發熱的非FS兒童的血清鋅比較，FS組血清鋅為（70.41±20.46） μg/dL顯著低于非FS組的（92.73±17.62）（P=0.001）。???r?等[21]的另一項前瞻性的單中心研究， 以61例發熱的非FS兒童為對照，發現61例FS兒童血清鋅的中位數為67.6（62.15～72.35）μg/dL ，非FS組為80.2 （73.70～94.05）μg/dL，差異有統計學意義（P <0.001）。國內有研究對17項鋅水平研究進行了Meta分析，其中血清鋅研究16項，CSF鋅研究5項，其中有4項研究既有血清又有CSF鋅水平研究，共計2144例觀察對象，Meta分析結果顯示FS組血清鋅水平不僅低于正常對照組［SMD=?1.21，95%CI（?1.9，?0.52），P=0.000 6］、也低于發熱非FS組［SMD=?1.32，95%CI（?1.32，?0.49），P=0.002］、更低于非FS驚厥組［SMD=?1.66，95%CI（?2.93，?0.40），P=0.01］；但FS組與非FS驚厥組患兒腦脊液鋅水平相比較無明顯差異［SMD=?1.95，95%CI（?4.87，0.97），P=0.19］[22]。研究顯示，FS組血清鋅為（46.81±6.59）μg/dL顯著低于健康對照組的（64.54±11.05）μg/dL（P=0.000）[16]。然而Kannachamkandy等[23]對35例FS患兒和35例非FS患兒的病例對照研究則顯示，血清鋅的中位數在FS組雖然低于非FS組［11.17（6.27～29.99）vs.16.91（10.56～22.32）］，但差異并無統計學意義（P=0.626），可能與小樣本例數過小有關。總而言之，FS患兒血清鋅水平低于正常健康兒童、發熱非FS兒童和非FS驚厥兒童，提示血清鋅水平降低可能是FS發作的危險因素。
1.3 FS兒童銅水平
Amene等[24]的一項Meta分析顯示99例FS患兒的血清銅水平高于92例非FS兒童［SMD=0.298，95%CI（0.008，0.587），P=0.044］，提示血清銅水平升高可能與FS的發生具有一定相關性。Kannachamkandy等[23]的病例對照研究也得出了相似的結果，FS組血清銅的中位數為25.43（20.41～33.76）顯著高于非FS組的10.72（15.06～21.96）（與非FS組）。進一步分析還發現，血清銅水平越高，FS風險越高［OR=22.67，95%CI（2.73，495.98），P<0.0001］。Prasad等 [25]和Salah等 [26]的研究結果也支持上述觀點。然而Mahyar等[27]對30例FS兒童與30例非FS兒童進行病例對照研究，FS組血清銅為（142.20±30.40）雖高于（129.43±18.97）μg/dL，但差異并無明顯統計學意義（P=0.055）。Aly等 [28]的研究也支持Mahyar的結論。國內有研究對32例FS兒童組與57名健康兒童對照的前瞻性研究，FS組血清銅為（18.97±4.39）mmol/L與對照組的（20.69±3.98）mmol/L，差異也無統計學意義（P >0.05）[29]。還有研究將FS病例擴大到105例，并與169名健康兒童為對照，FS組血清銅為（17.03±3.40）mmol/L低于對照組（20.32±3.73）mmol/L，差異也無統計學意義（P=0.076） [30]。還有研究也表明銅元素的含量與FS無明顯相關[17]。
1.4 FS兒童硒水平
Mahyar等[31]對30例FS患兒和30名健康兒童測定血清硒水平，結果顯示FS組為（44.4±10.9）顯著低于（63±9.78）μg/dL（P < 0.001）。Amiri等 [32]對30例FS患兒和30名健康兒童的一項研究顯示，FS組血清硒為（44.92±10.93）μg/dL顯著低于對照組的（62.98±9.80）μg/dL（P <0.05）。Bakhtiari等 [33]對150例伴或不伴有驚厥的發熱兒童的一項橫斷面研究，最終納入病例60例， FS與非FS發熱患兒各30例，兩組血清硒水平分別為（87.34 ±8.23） vs. （89.63± 9.83） μg/L，差異無統計學意義（P=0.33）；進一步按年齡分層分析，則發現1歲以上FS兒童血清硒為（87.96 ± 8.42）μg/L低于對照組的（93.17 ± 8.66）μg/L（P = 0.04），而1歲以下兩組的血清硒分別為（83.32±6.2）vs.（82.55 ±8.32）μg/L，并無顯著差異（P=0.33）。國內有研究分析了FS和健康對照兒童各40例，FS血清硒為（66.39±15.05）ug/L也對于對照組的（71.52±17.51）ug/L，差異無明顯統計學意義（P =0.402），但未進一步進行分層分析[34]。
1.5 FS兒童鉛、錳水平
國內有研究以30例健康兒童為對照，檢測32例FS兒童的血清鉛為（0.278±0.141）mmol/L顯著高于對照組的（0.152±0.120）mmol/L（P<0.001）[35]。還有研究對FS和健康對照各30例血清鉛水平研究， FS組血清鉛為（26.71±3.86）mmol/L與健康對照組的（26.73±11.45）mmol/L，并無顯著差異（P =0.993）。目前血清鉛與FS的關系研究尚少，而且有限的研究樣本量太小，還需要有更多更大樣本量，尤其是大樣本的多中心研究進一步驗證[18]。
有研究對FS、上呼吸道感染和健康兒童各40例進行血清錳水平研究，三組兒童血清錳的中位數分別為0.68（0.29～0.97） ug/L、0.36（0.15～0.65） ug/L和0.25（0.15～0.34） ug/L，經Kruskal-Wallis秩和檢驗組間存在顯著差異（H=8.429，P<0.05）[34]。還有研究等對15例FS患兒和38例健康兒童對照，發現FS血清錳水平為（0.99±0.40）μmol/L雖也高于對照組的（0.70±0.30）μmol/L，但差異尚無統計學意義（P>0.05）[36]。因此，血清錳與FS的相關性仍有待進一步探討。
2 補充微量元素對FS的影響
目前微量元素干預的研究較小，目前研究主要集中于補充鋅和鐵。Fallah等 [37]對18～60月齡鋅水平正常的單純FS患兒118例，隨機分為兩組，分別連續6個月接受2 mg/（kg·d）硫酸鋅和安慰劑，隨訪1年觀察FS復發情況。結果顯示補充硫酸鋅組FS復發為11例（22%）低于安慰劑的19例（38%）（P < 0.03）。FS復發患兒干預前平均血清鋅水平為（72.43±14.58 ） mg/dL低于未復發患兒的（96.33±12.69） mg/dL（P = 0.04）。補充鋅劑組有8例（16%）的患兒出現胃腸道副作用（嘔吐5例、燒心2例、腹痛1例），對照組僅2例（4%）患兒出現嘔吐，但兩組不良事件的差異并無統計學意義（P =0.1）。因此認為補鋅對預防兒童FS復發是安全有效的。但Kumar等 [38]對包括4項臨床試驗共計350例患兒為期一年的隨訪的Meta分析則顯示，補充鋅劑組FS復發的幾率與安慰劑復發的［OR=0.70，95%CI （0.41，1.18），I2=0%］，提示補充鋅劑與否對FS的復發并無明顯影響。
Sharawat等[39]的一項采用歷史對照的前瞻性干預研究，干預組和對照組各53例6～60月齡FS兒童，干預組每兩周接受20 mg的預防性鐵補充，對照組未補充鐵劑，隨訪1年。兩組隨訪期間分別失訪3例和4例，干預組FS的復發率為4/50稍低于對照組的7/49，但差異未達到統計學意義（P= 0.35），提示補充鐵劑對FS的復發并無明顯預防作用。其研究進一步分析還發現FS的復發頻率的下降趨勢在復雜性熱性驚厥（Complex febrile seizures，CFS）的兒童中更為明顯。同時還發現干預組6例中重度IDA患兒中有3例復發，而無中重度IDA的44例患兒僅1例復發（P=0.03），提示中重度IDA是FS復發的獨立風險因素。
3 微量元素影響FS發病的機制
關于FS的發病機制至今尚未完全闡明，但大多數學者認為可能與感染、發熱、遺傳、環境及微量元素等相關因素有關[40]。嬰幼兒正處在旺盛的生長發育階段，中樞神經系統發育還不完善、大腦神經細胞膜通透性較高，膜電位不穩定。當體溫升高時，神經興奮性增高易于出現驚厥。另外嬰幼兒的機體抵抗力差，容易發生感染，增加發熱機會，也是該年齡階段FS高發的原因之一。
鐵是人體的必需微量元素 ，對中樞神經功能有著較大影響。鐵元素含量的降低對人體腦細胞能量的供給有不良影響[41]。鐵元素在少突神經膠質細胞中與髓鞘代謝緊密相關 ，鐵元素的缺少可提高轉鐵蛋白水平，導致髓鞘化不良，興奮易泛化而造成患兒出現驚厥[11]。在驚厥時導致大腦神經元異常放電的神經遞質受到鐵依賴性酶的影響，在鐵缺乏時，皮質細胞突觸密度降低，相關的鐵依賴性酶如單胺氧化酶（Monoamine oxidase，MAO）、醛氧化酶（Aldehyde oxidase，AO）的活性也隨之降低，導致神經遞質合成減少，同時還可影響大腦有氧代謝和電子傳遞，從而引發FS。此外，當嬰幼兒攝入鐵含量較少時，容易出現缺鐵性貧血，減少腦的血氧供給和能量產生， 也可誘導患兒出現FS[41]。
鋅元素在大腦中的含量最高 ，但分布并不均勻。大腦皮層、海馬及杏仁核中的鋅含量較高，而海馬是影響人體學習記憶的重要區域[42]。鋅是體內200多種酶的輔基，鋅離子缺乏，可能影響神經遞質的形成、傳導及代謝，導致或加重神經系統的興奮抑制不平衡，從而出現驚厥發作；鋅離子還能與細胞膜磷脂磷酸根共價結合，產生穩定的化合物，從而維持神經細胞結構的穩定性，提高神經元膜結構的抗氧化能力[43]。正常的鋅離子含量可保障神經系統處于適當的興奮狀態，而鋅離子下降則有可能降低兒童大腦的熱穩定性，體溫驟升時更易發生FS[21]。研究發現，鋅缺乏與FS之間存在相關性，伴有鋅缺乏的上呼吸道感染患兒易發生FS，而且鋅缺乏的程度可影響FS的臨床表現形式，復雜性FS相比單純性FS鋅含量要更低[20]。
銅參與了機體多種生化反應，是體內多種酶的重要輔基，銅元素在腦內的含量僅為鋅的1/5左右，但對于人體的神經系統同樣具有重要作用[24,25]。神經髓鞘磷脂合成需有含銅的細胞色素氧化酶作用；與神經遞質兒茶酚胺代謝有關的多巴胺β-羥化酶及單胺氧化酶均為含銅酶，但正常情況下體內的含銅量非常穩定，與FS的發生關系不大[23] 。
鉛是危害人體健康的有毒重金屬之一，它具有多系統毒性，其神經毒性尤為突出。理想的血鉛濃度應為零，但因環境等各種因素的影響，絕大多數人體內都含有一定量的鉛，當體內鉛含量超過一定水平時，則有可能危害人體健康。處于發育期的兒童對鉛的毒性更加敏感。以往研究認為當血鉛水平高于10 ug/dL時，可能影響兒童的發育。然而根據Evens等[44]的研究表明，血鉛水平在低于10 ug/dL就可能已經影響兒童的智能發育，血鉛水平的低幅增加，即使在濃度低于5 ug/dL，也會引起兒童閱讀及數學等方面的認知水平顯著下降。有研究認為FS患兒中，確實存在高血鉛現象，在復雜性熱性驚厥患兒中尤其明顯[45]，但更多研究表明，血鉛水平與FS的發生并無顯著相關性[18，35]，因此血鉛與FS的相關性仍有待進一步探討。
硒對腦細胞具有抗氧化作用，以硒蛋白的形式存在體內，減輕活性氧的細胞毒性作用[46-47]。硒蛋白是重要的抗氧化酶，能夠維持機體的免疫系統功能。有研究表明癲癇發作和應激反應可能導致自由基產生和氧化損傷[48]。因此，硒的缺乏可能導致或增加FS的發作。El-Masry等[49]研究表明硒含量降低可能是FS的發病機制之一。
錳是人體必須的微量元素之一，缺乏及過量均會出現智力及行為的障礙，錳缺乏主要表現為皮炎、軟骨發育障礙并可導致腦細胞DNA、RNA聚合酶合成障礙，從而影響了腦細胞增殖；錳過量則可抑制了腦細胞線粒體內氧化磷酸化及三羧酸循環，使神經遞質轉運障礙及突觸傳導受阻，并且破壞與其它微量元素（銅、鐵等）間的平衡，從而影響腦功能導致FS的發作或復發[49-50]。
鎘是人體的有害微量元素，它在人體內的理想含量也應為零，體內的鎘都是通過飲食、吸煙及工業接觸等途徑經呼吸道及消化道吸收的。鎘吸收入血液后，50%～90% 存在于紅細胞中，部分與血紅蛋白結合，部分與金屬硫蛋白結合。鎘隨著年齡的增長而增加，且男孩鉛、鎘水平明顯高于女孩，可能與男孩比較調皮有關[51]。鎘進入人體后，分布在各個器官，有1/3～1/2蓄積在肝臟和腎臟，鉛、鎘對兒童神經行為和認知能力損傷具有協同作用[52]。但目前FS與鎘相關性尚不清楚，國內外也無相關報道。
4 小結與展望
綜上所述，微量元素與FS關系密切，可能參與或促使FS的發生，但是其作用機制尚不明確。國內外的研究大多以鐵、鋅、銅為主，鉛、硒、錳、鎘的研究極少，不僅研究有限而且大多數研究樣本量偏小。部分微量元素與FS的關系研究結果并不一致，且大多數研究僅針對某一元素進行研究，存在一定的局限性，也可能存在地域差異性。由于微量元素可以作為FS的一種可干預或治療的因素，預期對微量元素與FS關聯的進一步研究，闡明其在FS的作用機制和預防作用等，將有助于減少FS的發病和FS的預防，提高FS患兒的生活質量，減輕患兒及家長的心理負擔等有著重要意義和廣泛臨床應用前景。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。