惡性腫瘤的治療周期長、治愈難度大且需要采取多種方式治療，給社會和患者帶來巨大經濟損失和疾病負擔。惡性腫瘤的醫療性支出和非醫療性費用不僅影響了患者的家庭財務穩定，更對其生理、心理和社會方面產生深遠的影響[1-2]。Zafar（2013）采用經濟毒性（financial toxicity）描述惡性腫瘤診療經濟負擔對患者健康產生的負面影響[3]。與其他疾病相比，惡性腫瘤患者面臨較高的經濟毒性風險[4]。鑒于經濟毒性與惡性腫瘤患者生命質量和疾病不良轉歸密切相關[5–8]，了解惡性腫瘤患者的經濟毒性發生率，對于識別我國經濟毒性高風險人群至關重要。作為經濟毒性的量化指標，患者報告經濟毒性綜合評分量表（comprehensive scores for financial toxicity based on the patient-reported outcome measures，COST）是患者對惡性腫瘤治療帶來的客觀財務負擔和主觀財務壓力感知狀況的多維主觀判斷，得分在0～44之間[9]。2016年，我國學者開始研究惡性腫瘤患者經濟毒性這一問題且近幾年關注度不斷上升，尤其是COST工具的應用。但不同的研究結果差異較大，且國內缺乏劃分經濟毒性水平的統一標準，相關研究中劃分經濟毒性有、無的截斷值較為混亂。因此，本研究采用Meta分析的方法對全國范圍的惡性腫瘤患者經濟毒性發生情況進行定量分析，以此識別我國經濟毒性高風險人群和捕捉物質及心理支持資源引導的關鍵窗口，為經濟毒性的精準防治及干預提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
橫斷面研究。
1.1.2 研究對象
中國惡性腫瘤患者（年齡≥18歲）。
1.1.3 結局指標
經濟毒性發生率。
1.1.4 排除標準
① 非中、英文發表文獻；② 無法獲取全文；③ 重復發表的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索Cochrane Library、Web of Science、PubMed、EmBase、CINAHL、CNKI和WanFang Data數據庫，搜集我國惡性腫瘤患者經濟毒性的研究，檢索時限均為2016年1月至2023年4月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。中文檢索詞包括：我國、中國、惡性腫瘤、癌癥、癌、經濟毒性、財務毒性、財務困境、金融毒性等；英文檢索詞包括：China、Chinese、cancer、tumour、neoplasm、carcinoma、financial stress、financial toxicity、economic burden、financial pressure、financial burden、financial hardship等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，遇到分歧，則咨詢第3方意見，缺乏的資料盡量與文獻作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表年份、研究地區和樣本量等；② 研究對象的基線特征：年齡、性別、惡性腫瘤部位和分期等；③ 結局指標和其他相關數據；④ 偏倚風險評價的關鍵要素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
本研究采用美國衛生保健質量和研究機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推薦的質量標準評價橫斷面研究的偏倚風險。AHRQ標準包含11個條目，共11分，條目結果為“是”計1分，為“否”或“不清楚”計0分，條目總分0～3分判定為低質量，4～7分判定為中等質量，8～11分判定為高質量。
1.5 統計分析
采用Stata 16.0軟件進行Meta分析。以發生率為統計效應量，并提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。文獻的異質性通過Q檢驗和I2結果共同判斷，當Q檢驗的P≥0.1、I2<50%顯示研究間異質性在可接受范圍內，采用固定效應模型進行Meta分析，反之則用隨機效應模型進行Meta分析。當異質性較大時，按性別、受教育水平、醫保類型、腫瘤部位及分期、劃分有、無經濟毒性的得分、研究地區等特征進行亞組分析，進一步分析異質性來源。采用Egger’s檢驗進行發表偏倚檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻172篇，經逐層篩選后，最終納入24個[7,10-32]橫斷面研究，包括研究對象8 799例。文獻篩選結果及流程見附件圖1。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果見表1。
表1
納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 惡性腫瘤患者經濟毒性發生率
分析納入了包含經濟毒性發生率的19篇文獻。結果顯示，我國惡性腫瘤患者經濟毒性發生率為42.8%～88.1%，研究間存在較大的異質性（I2=97.4%，P<0.001），故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示惡性腫瘤患者經濟毒性的總發生率為67.4%［95%CI（60.9%，74.0%）］，見附件圖2。
2.3.2 不同亞組的惡性腫瘤患者的經濟毒性發生率
由于本研究納入文獻的異質性較大，根據性別、受教育水平、醫保類型、腫瘤部位、病理分期、劃分有、無經濟毒性的得分、地區等重要因素進行亞組分析。亞組分析結果顯示，女性患者經濟毒性的發生率高于男性；患者文化程度越低，經濟毒性的發生率越高；擁有城鄉居民基本醫療保險的患者經濟毒性發生率高于擁有城鎮職工居民醫療保險的患者；乳腺癌患者經濟毒性發生率為65.9%，呼吸系統惡性腫瘤的患者經濟毒性發生率為76.7%，惡性腫瘤位于泌尿系統、血液系統、消化系統的研究僅各有1項，患者經濟毒性發生率分別為86.2%、62.2%、52.8%；劃分有、無經濟毒性的得分越高，經濟毒性的發生率越高；我國中、西部地區的患者經濟毒性發生率高于東部地區患者。見表2。
表2
惡性腫瘤患者經濟毒性發生率的亞組分析結果
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果顯示剔除研究后合并效應量無明顯改變（P=0.67），提示Meta分析結果相對穩定（篇幅限制，結果可聯系通訊作者獲取）。
2.5 發表偏倚檢驗
對經濟毒性發生率這一結局指標進Egger’s檢驗（t=5.93，P=0.916），提示發表偏倚存在的可能性較低（篇幅限制，結果可聯系通訊作者獲取）。
3 討論
經濟毒性給患者的身心健康均造成不同程度的負面影響。隨著我國惡性腫瘤患者規模的不斷擴大，經濟毒性已成為重要的公共衛生和臨床問題之一。但目前在臨床實踐中，尚未開展患者經濟毒性的常規評估，經濟毒性相關后果嚴重，如患者負債增多，放棄治療，疾病結局惡化等。且目前我國尚缺乏解決患者經濟毒性的精準措施，這進一步加重了經濟毒性對惡性腫瘤患者的危害。在此基礎上，本研究對我國惡性腫瘤患者的經濟毒性發生率進行系統評價，以確定經濟毒性在我國惡性腫瘤人群中的流行情況，從而為經濟毒性的精準防治及干預提供依據。
本研究顯示我國惡性腫瘤患者經濟毒性的總發生率為67.4%，高于李小萱等[33]的Meta分析結果（47%），可能與李小萱的研究對象為不同經濟發展水平國家的患者及測量經濟毒性工具不同有關。先前研究結果證明了發展中國家的惡性腫瘤患者經濟毒性的發生率遠高于發達國家[32]。總體上看，發達國家與發展中國家在醫療衛生服務及醫療保障體系方面與發達國家有著較大差距，發展中國家的醫療衛生服務體系還不完善，惡性腫瘤患者自我報告的經濟毒性發生率較高。近年來，我國不斷探索和完善醫療衛生服務體系，縮小患者與醫保救助政策信息鴻溝，暢通重特大疾病醫療救助渠道，減輕患者看病負擔，并取得初步成效。未來我國將繼續推進多層次的醫療社會保障體系的構建，實現更加公平高效的醫療衛生資源配置，作為解決經濟毒性的長效機制[34]。
COST這一測量工具漢化后，因其條目精簡，測量方便，信度和效度良好等特點，在我國得到了廣泛使用。它包含11個條目，總分0～44分，得分越低經濟毒性水平越高，故劃分有、無經濟毒性得分數值的高低會影響經濟毒性的發生情況。在納入的24篇研究中，有19篇報告了劃分經濟毒性有、無的依據：以≤17.5分為劃分標準的有2篇研究；以≤21分（樣本中位數）為劃分標準的有1篇研究；以≤22分（樣本均值）為劃分標準的有5篇研究；以<26分為劃分標準的有11篇研究。亞組分析顯示，劃分有、無經濟毒性的分數越高，患者的經濟毒性發生率越高。因此，我們不能確定經濟毒性發生率高、低是與不同患者群體有關，還是因劃分標準不同而出現差異。本研究認為學術界應該根據我國患者的具體情況，確定我國患者經濟毒性的劃分經濟毒性的標準，以確保相關研究的可比性。
本研究納入的文獻均為公開發表的研究，偏倚風險評價結果表明，部分文獻發表質量一般。多數文獻報告了資料來源及時間、研究對象納入和排除標準、研究對象是否連續及應答率等內容，但評價者主觀因素是否影響研究結果、解釋排除患者理由、如何處理丟失數據、如何控制混雜因素、是否/如何進行隨訪等內容鮮有報告，這可能使COST量表的信度與實際測量患者經濟毒性發生情況存在一定程度的模糊性。因此，在未來關于患者經濟毒性水平探討的文獻，應注重納入以上文獻缺乏報告的偏倚風險條目，形成研究設計規范、內容全面、方法合理、報告嚴謹的高質量研究，以期準確評估患者經濟毒性水平，進而為該領域提供科學的評估標準。
關于社會人口學特征的亞組分析的結果顯示，女性患者的經濟毒性發生率高于男性。與男性相比，女性在低收入工作中的占比更多，面臨更大的就業中斷的可能性，再加上女性較為感性，容易產生治療費用相關的焦慮情緒。受教育水平越低，患者的經濟毒性發生率越高。這可能是與低文化水平的患者應對經濟毒性的社會經濟資源更少有關。另外，擁有城鄉居民醫保的患者經濟毒性發生率高于使用城鎮職工醫保的患者，可能與城鄉居民醫保自付比例較高有關。關于疾病相關特征的亞組分析的結果顯示，呼吸系統惡性腫瘤患者經濟毒性發生率高于乳腺癌患者。既往研究表明，呼吸系統惡性腫瘤患者在醫療支出相對較高[35]；惡性腫瘤分期越晚，經濟毒性發生率越高，可能與晚期患者治療方案更復雜，周期越長有關[16]。最后，中西部地區患者經濟毒性發生率高于東部地區患者，可能與中西部地區經濟欠發達，故醫療條件和居民健康水平也相對較差有關[36]。
本研究的局限性：① 本研究檢索的數據庫有限，可能存在檢索不全面的情況；② 受限于納入研究文獻的局限性，僅對所納入文獻的部分影響因素進行合并，存在遺漏某些危險因素的可能（如，治療方式、醫療費用等重要因素），但本研究盡可能的將危險因素按照健康生態學模型進行了系統的梳理和歸納，具有一定的條理性；③ 現存文獻主要為橫斷面研究，故無法納入更多類型的文獻，研究結果尚需高質量的前瞻性研究予以驗證；④ 受限于單個率Meta分析的特點，研究間異質性較大，但本研究采用多組亞組分析來探討不同因素對經濟毒性的影響；⑤ 部分亞組所納入的研究數較少，故結果的可靠性受到一定的影響，未來研究豐富后，應繼續納入文獻進行探討。
綜上所述，我國惡性腫瘤患者經濟毒性的發生率較高。未來研究的應側重惡性腫瘤患者的經濟毒性評估工作和精準干預研究，這對識別高危經濟毒性患者和改善患者生存結局具有重要意義。受納入文獻的數量和質量限制，上述結論需要更多高質量、大樣本研究予以驗證。
惡性腫瘤的治療周期長、治愈難度大且需要采取多種方式治療，給社會和患者帶來巨大經濟損失和疾病負擔。惡性腫瘤的醫療性支出和非醫療性費用不僅影響了患者的家庭財務穩定，更對其生理、心理和社會方面產生深遠的影響[1-2]。Zafar（2013）采用經濟毒性（financial toxicity）描述惡性腫瘤診療經濟負擔對患者健康產生的負面影響[3]。與其他疾病相比，惡性腫瘤患者面臨較高的經濟毒性風險[4]。鑒于經濟毒性與惡性腫瘤患者生命質量和疾病不良轉歸密切相關[5–8]，了解惡性腫瘤患者的經濟毒性發生率，對于識別我國經濟毒性高風險人群至關重要。作為經濟毒性的量化指標，患者報告經濟毒性綜合評分量表（comprehensive scores for financial toxicity based on the patient-reported outcome measures，COST）是患者對惡性腫瘤治療帶來的客觀財務負擔和主觀財務壓力感知狀況的多維主觀判斷，得分在0～44之間[9]。2016年，我國學者開始研究惡性腫瘤患者經濟毒性這一問題且近幾年關注度不斷上升，尤其是COST工具的應用。但不同的研究結果差異較大，且國內缺乏劃分經濟毒性水平的統一標準，相關研究中劃分經濟毒性有、無的截斷值較為混亂。因此，本研究采用Meta分析的方法對全國范圍的惡性腫瘤患者經濟毒性發生情況進行定量分析，以此識別我國經濟毒性高風險人群和捕捉物質及心理支持資源引導的關鍵窗口，為經濟毒性的精準防治及干預提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
橫斷面研究。
1.1.2 研究對象
中國惡性腫瘤患者（年齡≥18歲）。
1.1.3 結局指標
經濟毒性發生率。
1.1.4 排除標準
① 非中、英文發表文獻；② 無法獲取全文；③ 重復發表的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索Cochrane Library、Web of Science、PubMed、EmBase、CINAHL、CNKI和WanFang Data數據庫，搜集我國惡性腫瘤患者經濟毒性的研究，檢索時限均為2016年1月至2023年4月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。中文檢索詞包括：我國、中國、惡性腫瘤、癌癥、癌、經濟毒性、財務毒性、財務困境、金融毒性等；英文檢索詞包括：China、Chinese、cancer、tumour、neoplasm、carcinoma、financial stress、financial toxicity、economic burden、financial pressure、financial burden、financial hardship等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，遇到分歧，則咨詢第3方意見，缺乏的資料盡量與文獻作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表年份、研究地區和樣本量等；② 研究對象的基線特征：年齡、性別、惡性腫瘤部位和分期等；③ 結局指標和其他相關數據；④ 偏倚風險評價的關鍵要素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
本研究采用美國衛生保健質量和研究機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推薦的質量標準評價橫斷面研究的偏倚風險。AHRQ標準包含11個條目，共11分，條目結果為“是”計1分，為“否”或“不清楚”計0分，條目總分0～3分判定為低質量，4～7分判定為中等質量，8～11分判定為高質量。
1.5 統計分析
采用Stata 16.0軟件進行Meta分析。以發生率為統計效應量，并提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。文獻的異質性通過Q檢驗和I2結果共同判斷，當Q檢驗的P≥0.1、I2<50%顯示研究間異質性在可接受范圍內，采用固定效應模型進行Meta分析，反之則用隨機效應模型進行Meta分析。當異質性較大時，按性別、受教育水平、醫保類型、腫瘤部位及分期、劃分有、無經濟毒性的得分、研究地區等特征進行亞組分析，進一步分析異質性來源。采用Egger’s檢驗進行發表偏倚檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻172篇，經逐層篩選后，最終納入24個[7,10-32]橫斷面研究，包括研究對象8 799例。文獻篩選結果及流程見附件圖1。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果見表1。
表1
納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 惡性腫瘤患者經濟毒性發生率
分析納入了包含經濟毒性發生率的19篇文獻。結果顯示，我國惡性腫瘤患者經濟毒性發生率為42.8%～88.1%，研究間存在較大的異質性（I2=97.4%，P<0.001），故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示惡性腫瘤患者經濟毒性的總發生率為67.4%［95%CI（60.9%，74.0%）］，見附件圖2。
2.3.2 不同亞組的惡性腫瘤患者的經濟毒性發生率
由于本研究納入文獻的異質性較大，根據性別、受教育水平、醫保類型、腫瘤部位、病理分期、劃分有、無經濟毒性的得分、地區等重要因素進行亞組分析。亞組分析結果顯示，女性患者經濟毒性的發生率高于男性；患者文化程度越低，經濟毒性的發生率越高；擁有城鄉居民基本醫療保險的患者經濟毒性發生率高于擁有城鎮職工居民醫療保險的患者；乳腺癌患者經濟毒性發生率為65.9%，呼吸系統惡性腫瘤的患者經濟毒性發生率為76.7%，惡性腫瘤位于泌尿系統、血液系統、消化系統的研究僅各有1項，患者經濟毒性發生率分別為86.2%、62.2%、52.8%；劃分有、無經濟毒性的得分越高，經濟毒性的發生率越高；我國中、西部地區的患者經濟毒性發生率高于東部地區患者。見表2。
表2
惡性腫瘤患者經濟毒性發生率的亞組分析結果
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果顯示剔除研究后合并效應量無明顯改變（P=0.67），提示Meta分析結果相對穩定（篇幅限制，結果可聯系通訊作者獲取）。
2.5 發表偏倚檢驗
對經濟毒性發生率這一結局指標進Egger’s檢驗（t=5.93，P=0.916），提示發表偏倚存在的可能性較低（篇幅限制，結果可聯系通訊作者獲取）。
3 討論
經濟毒性給患者的身心健康均造成不同程度的負面影響。隨著我國惡性腫瘤患者規模的不斷擴大，經濟毒性已成為重要的公共衛生和臨床問題之一。但目前在臨床實踐中，尚未開展患者經濟毒性的常規評估，經濟毒性相關后果嚴重，如患者負債增多，放棄治療，疾病結局惡化等。且目前我國尚缺乏解決患者經濟毒性的精準措施，這進一步加重了經濟毒性對惡性腫瘤患者的危害。在此基礎上，本研究對我國惡性腫瘤患者的經濟毒性發生率進行系統評價，以確定經濟毒性在我國惡性腫瘤人群中的流行情況，從而為經濟毒性的精準防治及干預提供依據。
本研究顯示我國惡性腫瘤患者經濟毒性的總發生率為67.4%，高于李小萱等[33]的Meta分析結果（47%），可能與李小萱的研究對象為不同經濟發展水平國家的患者及測量經濟毒性工具不同有關。先前研究結果證明了發展中國家的惡性腫瘤患者經濟毒性的發生率遠高于發達國家[32]。總體上看，發達國家與發展中國家在醫療衛生服務及醫療保障體系方面與發達國家有著較大差距，發展中國家的醫療衛生服務體系還不完善，惡性腫瘤患者自我報告的經濟毒性發生率較高。近年來，我國不斷探索和完善醫療衛生服務體系，縮小患者與醫保救助政策信息鴻溝，暢通重特大疾病醫療救助渠道，減輕患者看病負擔，并取得初步成效。未來我國將繼續推進多層次的醫療社會保障體系的構建，實現更加公平高效的醫療衛生資源配置，作為解決經濟毒性的長效機制[34]。
COST這一測量工具漢化后，因其條目精簡，測量方便，信度和效度良好等特點，在我國得到了廣泛使用。它包含11個條目，總分0～44分，得分越低經濟毒性水平越高，故劃分有、無經濟毒性得分數值的高低會影響經濟毒性的發生情況。在納入的24篇研究中，有19篇報告了劃分經濟毒性有、無的依據：以≤17.5分為劃分標準的有2篇研究；以≤21分（樣本中位數）為劃分標準的有1篇研究；以≤22分（樣本均值）為劃分標準的有5篇研究；以<26分為劃分標準的有11篇研究。亞組分析顯示，劃分有、無經濟毒性的分數越高，患者的經濟毒性發生率越高。因此，我們不能確定經濟毒性發生率高、低是與不同患者群體有關，還是因劃分標準不同而出現差異。本研究認為學術界應該根據我國患者的具體情況，確定我國患者經濟毒性的劃分經濟毒性的標準，以確保相關研究的可比性。
本研究納入的文獻均為公開發表的研究，偏倚風險評價結果表明，部分文獻發表質量一般。多數文獻報告了資料來源及時間、研究對象納入和排除標準、研究對象是否連續及應答率等內容，但評價者主觀因素是否影響研究結果、解釋排除患者理由、如何處理丟失數據、如何控制混雜因素、是否/如何進行隨訪等內容鮮有報告，這可能使COST量表的信度與實際測量患者經濟毒性發生情況存在一定程度的模糊性。因此，在未來關于患者經濟毒性水平探討的文獻，應注重納入以上文獻缺乏報告的偏倚風險條目，形成研究設計規范、內容全面、方法合理、報告嚴謹的高質量研究，以期準確評估患者經濟毒性水平，進而為該領域提供科學的評估標準。
關于社會人口學特征的亞組分析的結果顯示，女性患者的經濟毒性發生率高于男性。與男性相比，女性在低收入工作中的占比更多，面臨更大的就業中斷的可能性，再加上女性較為感性，容易產生治療費用相關的焦慮情緒。受教育水平越低，患者的經濟毒性發生率越高。這可能是與低文化水平的患者應對經濟毒性的社會經濟資源更少有關。另外，擁有城鄉居民醫保的患者經濟毒性發生率高于使用城鎮職工醫保的患者，可能與城鄉居民醫保自付比例較高有關。關于疾病相關特征的亞組分析的結果顯示，呼吸系統惡性腫瘤患者經濟毒性發生率高于乳腺癌患者。既往研究表明，呼吸系統惡性腫瘤患者在醫療支出相對較高[35]；惡性腫瘤分期越晚，經濟毒性發生率越高，可能與晚期患者治療方案更復雜，周期越長有關[16]。最后，中西部地區患者經濟毒性發生率高于東部地區患者，可能與中西部地區經濟欠發達，故醫療條件和居民健康水平也相對較差有關[36]。
本研究的局限性：① 本研究檢索的數據庫有限，可能存在檢索不全面的情況；② 受限于納入研究文獻的局限性，僅對所納入文獻的部分影響因素進行合并，存在遺漏某些危險因素的可能（如，治療方式、醫療費用等重要因素），但本研究盡可能的將危險因素按照健康生態學模型進行了系統的梳理和歸納，具有一定的條理性；③ 現存文獻主要為橫斷面研究，故無法納入更多類型的文獻，研究結果尚需高質量的前瞻性研究予以驗證；④ 受限于單個率Meta分析的特點，研究間異質性較大，但本研究采用多組亞組分析來探討不同因素對經濟毒性的影響；⑤ 部分亞組所納入的研究數較少，故結果的可靠性受到一定的影響，未來研究豐富后，應繼續納入文獻進行探討。
綜上所述，我國惡性腫瘤患者經濟毒性的發生率較高。未來研究的應側重惡性腫瘤患者的經濟毒性評估工作和精準干預研究，這對識別高危經濟毒性患者和改善患者生存結局具有重要意義。受納入文獻的數量和質量限制，上述結論需要更多高質量、大樣本研究予以驗證。
