本文旨在探討衛生經濟學證據在臨床實踐指南制訂和證據推薦中的應用情況，并為臨床診療決策提供參考依據。通過梳理國內外臨床實踐指南中衛生經濟學證據的使用情況，總結臨床實踐指南制訂和證據推薦過程中應用衛生經濟學證據的難點。發現目前各國臨床實踐指南中衛生經濟學證據的使用情況存在明顯差異，且受到臨床實踐指南目標與衛生經濟學證據自身限制等困難的影響，缺乏規范的方法學指導，導致衛生經濟學證據在臨床實踐指南中尚未得到廣泛應用。因此，需要進一步研究優化衛生經濟學與臨床實踐指南的結合，并制定規范的方法學指導。
在臨床醫生的診療決策中，臨床實踐指南（clinical practice guideline，CPG）是重要的依據。根據美國醫學研究所（Institute of Medicine，IOM）的定義，CPG是通過對證據的系統審查和對替代方案綜合評估后得出的可以優化患者醫療過程的推薦意見[1]。CPG中推薦意見的形成大多要求有循證醫學證據，然而目前多數CPG往往主要關注安全性和有效性的相關證據，缺少對于經濟學證據的考慮。
衛生經濟學（health economics）是一門通過衛生投入和健康結果產出進行比較，使有限的衛生資源得到合理配置和有效利用，從而為政府或臨床決策者提供最優決策的學科[2]。經濟學在CPG中的應用歷史可以追溯到20世紀90年代，當時，研究人員和決策者開始意識到，在制訂CPG時，不僅僅要考慮醫療效果和安全性，還需要考慮與之相關的費用和資源利用。1992年，IOM出版的《Guidelines for clinical practice: from development to use》強調了6個指南制訂方法學上的問題，其中第5點側重于替代方案的費用及比較其經濟學方法，并提出每一部指南都應包括有關干預措施和管理策略成本影響的信息，這些信息可以幫助用戶更好地評估不同干預方案的潛在后果。通過考慮治療方案的成本-效益，CPG可以更好地指導醫生和決策者做出合理的診療選擇，同時優化資源利用。同時該手冊還承認將衛生經濟學證據納入CPG中還存在一些問題，如分析和預測成本和經濟性的技術十分復雜等[2]。1995年Williams便提出基于有效性問題然后進行成本計算的指南可能與基于經濟性的指南存在很大差異，并且前者的效率較低[3]。
在這之后越來越多的組織開始關注衛生經濟學在CPG的應用，如英國國家衛生與臨床優化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）在2012年出版的《The guidelines manual》、美國預防醫學工作組（U.S. Preventive Services Task Force，USPSTF）。2014年WHO的《WHO handbook for guideline development, 2nd Edition》中更明確到衛生經濟學家應該被包含在WHO指南制訂小組中，因為其可以就經濟效率問題（比如成本-效果）和任何其他處于考慮中的干預資源影響問題提供建議。2015年出版的《USPSTF procedure manual》都在其CPG制訂中考慮衛生經濟學的證據。2015年5月在費城舉行的第20屆ISPOR（The Professional Society for Health Economics and Outcomes Research）年會第二次全體會議便探討了成本-效益分析（cost-benefit analysis，CBA）在制訂CPG中的應用。
近些年來隨著各國醫療費用不斷上漲，醫療保健系統面臨的壓力也越來越大，各國政府部門都需要思考如何應對醫療衛生資源使用效率的問題，于是衛生經濟證據得到了越來越多的重視。完整的衛生經濟評價需要對多個干預方案之間進行比較，且需要同時比較成本和健康產出。衛生經濟學常用的評價方法有成本-效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA）、CBA和成本-效用分析（cost-utility analysis，CUA）等。除此之外，疾病干預方案引起的醫療衛生資源利用的分析，或者不同干預方案之間的成本比較也屬于籠統的衛生經濟研究的范疇。在CPG中可以參考的衛生經濟證據涉及類型包括：疾病經濟負擔研究、成本分析、CEA、CBA、CUA和預算影響分析等。從理論上來說，CPG在衛生保健系統中發揮著重要作用。CPG可以縮小當前最佳證據與臨床實踐之間的差距，并且高質量的CPG可以直接作為臨床醫生的決策依據，達到提高衛生保健質量、改善患者結局、節約醫療費用、提高醫療水平的目的[5]。理想情況下的CPG應充分考慮到衛生經濟學證據，但是目前CPG的制訂過程中結合衛生經濟學證據的情況仍不足[6]。
基于以上，本文梳理了國際上CPG中使用衛生經濟證據的情況，并對衛生經濟學證據在指南中應用過程中所面臨的挑戰進行分析，比較了3種將衛生經濟證據納入指南的方法，以期對指南制訂的科學化過程起到一定作用。
1 各國CPG中衛生經濟證據應用現狀
根據檢索結果和對不同國家衛生政策和醫療環境的考量，本研究選取了具有豐富經驗的英國、最早開始關注衛生經濟學在CPG中應用的美國，與中國醫療行業類似的南非以及中國作為分析對象。特別是隨著《中國制訂/修改臨床診療指南的指導原則2022版》的制訂，中國開始強調CPG要求與衛生經濟學相結合。
1.1 美國
Jennifer等檢索了2008—2013年美國30個最大的醫師專業協會發布的CPG文件和方法相關聲明，發現大約一半的大型醫師專科協會公開表明CPG制訂過程中明確地進行了成本考慮。30個醫師專業協會中，17個（57%）在關于一般指南制訂策略的說明中考慮了成本因素。以美國泌尿外科協會（American Urological Association，AUA）為例，他們在指南中明確指出輸精管結扎術是所有避孕方法中成本效益最高的方法之一，其成本約為輸卵管絕育術的四分之一并且二者的避孕效果相當。因為輸精管結扎術較輸卵管絕育術具有成本低、痛苦少、安全性高和恢復快等優點，所以應優先考慮輸精管結扎術[7]。6個（20%）醫師專業協會沒有說明在指南中是否或如何考慮成本；4個（13%）醫師協會表示指南制訂者可能會考慮成本，但沒有提供更多信息（隱含成本考慮）；3個（10%）醫師協會表示他們通常在任何臨床指導開發中排除成本[8]。例如，美國骨病協會就表示沒有進行正式的成本分析，也沒有對公布的成本分析進行審查[9]。Jennifer等相信在不久的將來，醫生協會將會提供更多的臨床指南，因此他們希望更多的醫師專業協會可以在未來的指南制訂中納入衛生經濟證據[8]。
1.2 英國
NICE所有的指南開發活動都通過醫療技術評估項目來進行。在NICE的眾多指南項目中，對于新藥等衛生技術的臨床和經濟性評價主要由衛生技術評估（health technology assessment，HTA）項目負責，為了讓患者更公平地享有最具有臨床價值的技術，每一份HTA報告的形成都考慮了臨床效果和經濟性兩個方面的證據[10]。例如NICE在《Safeguarding adults in care homes》中明確提到該指南是基于現有最佳的有效性證據（包括衛生經濟學證據）[11]。NICE認為理想情況下，指南中衛生經濟證據納入不僅可以提供更好的治療方案，還可以提高醫療衛生資源的分配效率。
1.3 南非
南非的醫療保健體系包括公共醫療和私人醫療兩個部門。其中，私人醫療服務覆蓋了約16%的人口，其余人口則依靠公共醫療獲得服務。公共醫療的主要資金來源于國家和省級撥款（主要是省級）[12]，在南非醫療系統面臨巨大壓力的情況下，合理使用醫療資源變得非常迫切。盡管在理想情況下，制訂南非的CPG時應考慮衛生經濟證據，但指南委員會尚未就如何將這些證據納入建議中達成一致意見。專家委員會成員普遍認為，在指南制訂過程中缺乏標準化的方法來整合衛生經濟證據，同時有限的資金也是限制在南非臨床指南中使用此類證據的重要因素[13]。
1.4 中國
近些年中國CPG的數量不斷增加，每一年都有許多新的指南出版。王強與王彥博等[14-15]分別檢索了中國2018與2017年發布的CPG，發現中國2018年發布的CPG共92部，其中22部（23.91%）提及衛生經濟證據；而2017年中國發布的53部CPG中，只有6部（11.32%）提及經濟學證據。大部分指南中只是寬泛地提及，沒有確切的經濟學證據支持。例如，2018年由中華中醫藥學會制訂的《中醫兒科臨床診療指南·蟯蟲病（修訂）》在衛生經濟證據方面提到“本指南形成推薦治療方案過程中，工作組成及參與論證的有關專家通過醫療保健政策、臨床經驗、隨訪調研等考慮了患兒及其家屬的觀點和選擇意愿，兼顧有效性、安全性和經濟性”，但是在其參考文獻中并沒有明確列出參考的衛生經濟證據[16]。有學者運用RIGHT清單分析國內指南質量，發現中國大陸期刊發表的指南報告質量總體不佳，尤其體現在評審和質量保證、資助與利益沖突聲明和管理、指南獲取途徑及局限性等方面[5]。
最新出版的《中國制訂/修改臨床診療指南的指導原則2022版》中明確提出形成推薦意見時要考慮成本和資源的利用，并且需要描述具體的方法[17]。我國的CPG已經加強了對衛生經濟證據的關注，希望將來我國指南的制訂過程可以更加科學規范，提供更有效的治療方案，使醫療資源的使用更加具有效率。
除了前面提到各國的情況，Sanabria等[18]對67個國際組織發布的CPG進行了系統審查。他們的研究發現，盡管大多數組織在制訂CPG時聲稱在一定程度上考慮了成本問題，但是對衛生經濟證據信息的識別、選擇、總結、分析和使用的指南數量卻十分有限，而且這些指南存在表述不夠清晰的情況。
雖然衛生經濟學相關證據在CPG的應用正在獲得越來越多的關注。中國目前指南對衛生經濟學的關注度卻不高，與國際平均水平存在一定的差距。可以從以下3個方面考慮：評估醫療技術或藥物的經濟效益、優先級排序、可持續性考量。通過對新技術或藥物的成本、效果和長期影響進行經濟評估，可以確定其是否值得在CPG中推薦并最大程度地提高資源利用效率。
2 衛生經濟學證據納入CPG的挑戰
從以上的分析可知，各國在制訂CPG時對衛生經濟學證據的使用情況并不理想。造成這一現象的原因主要有以下幾點。
2.1 目標不同
衛生經濟學是一門應用經濟學原理來研究衛生領域決策問題的學科。它主要關注衛生系統中有限資源的分配效率，著眼于在一定的預算限制下能否最大限度地提高健康產出，因此更注重增量分析。與之不同的是，CPG則更加側重于是否達到了治療方案的最優化和最大化健康療效。這兩種觀念的差異使得CPG和衛生經濟學存在一定的目標沖突。具體來說，CPG追求的是患者個體的最佳治療效果，而衛生經濟學則更為關注整個社會衛生資源的利用效率，這兩種觀念的不同導致了CPG和衛生經濟學在目標之間存在矛盾[6]。
2.2 衛生經濟證據的局限性
衛生經濟評價方法步驟較多，主要包括：明確研究問題、選擇研究角度、確認備選方案、選擇評價方法、選擇經濟學指標等多個步驟[19]，這種復雜性導致衛生經濟學評價方法存在一定的難度。
同時，由于不同國家和地區的政策制度等因素的影響，衛生經濟學評價結果受到明顯的地域限制。《中國藥物經濟學評價指南版2020版》中強調當研究中使用其他醫療環境（包括其他國家、地區或醫療服務體系）下獲得的數據時，研究者應根據當前研究的醫療環境驗證其適用性；如果需要根據當前醫療環境調整數據，則應描述所使用的方法，并說明其適用性。
此外，衛生經濟證據還存在一定的時效性。疾病干預方案的療效和安全性的證據通常是不會隨時間發生變化（除了抗生素耐藥性變化等特殊例子）。而衛生經濟評價的結果會隨著醫藥衛生政策、藥品和醫療服務價格、可以選擇的對照干預方案等因素發生變化。因此，依據衛生經濟證據做出的指南推薦意見要求更加頻繁的更新。這些更新證據的可獲得性可能難以滿足CPG制訂的需要，這給衛生經濟學家提出了很高的要求和挑戰。
2.3 衛生經濟學證據質量差異
研究指出，通常具有統計學意義的研究相對于無統計學意義的研究更容易被接受并發表[20]，導致發表偏倚的存在。發表偏倚等問題在衛生經濟領域同樣存在，這也可能會給指南推薦帶來挑戰[6]。Jiehua等[21]使用衛生經濟學評價報告標準共識（consolidated health economic evaluation reporting standards，CHEERS）研究了中國大陸2006—2015年發表的衛生經濟評價研究，發現中文發表的研究與英文發表的研究的平均質量得分存在差距（49.78±9.31 vs. 82.48±17.69），同時被引用次數最多的中文和英文研究的平均質量得分略低（54.08±10.27 vs. 82.48±17.69）。與英文文章相比，以中文發表的研究在方法、結果和討論部分的質量較低，并且大多數納入研究在內容呈現方面不夠完整，降低了結果的可靠性。
2.4 質量調節生命年（quality-adjusted life years，QALYs）推導方式與臨床決策存在差異
在衛生經濟評價中，常用的結果單位是QALYs，它是用來確定衛生資源優先級的有效工具。然而，臨床醫生對QALYs不夠熟悉，最主要的原因可能是QALYs的推導方式與臨床決策之間存在差異[6]。QALYs充分考慮了生存質量和生存時間，通過生存質量權重（也稱健康效用值）對病人實際生存年數進行調整，得到病人在完全健康狀態下的生存年數[22]。然而，在臨床研究中，即使是關注生存的研究，也很少使用預期壽命表示結果。然而，健康效用值的測量也存在很多挑戰。效用數據的缺乏以及在進行健康效用值的測量時不能對所有健康變化敏感等都是常見的問題。健康效用值的研究在中國起步較晚，很多疾病領域都沒有中國患者直接測量得到的效用值，引用中國以外患者人群的健康效用值存在很大的不確定性。這方面問題也在一定程度上限制衛生經濟證據在中國CPG中的應用。盡管如此，在近年來中國學者對EQ-5D、SF-6D等工具的關注和研究不斷增加，相關數據正在逐漸不斷完善。
總的來說，將衛生經濟證據成功地納入CPG還存在著許多挑戰。然而，克服這些挑戰是必須的，因為衛生經濟學證據可以為醫療決策提供重要的信息，促進資源的合理分配和優化衛生服務的效果。想克服這些困難不僅需要對納入指南的衛生經濟證據進行質量評估，規范衛生經濟證據納入指南的流程，還需要加強宣傳，使更多的臨床醫生可以認識到衛生經濟的重要性，因此有效地利用衛生經濟學證據需要多方的共同努力。
3 衛生經濟學證據在CPG中的應用流程
目前，大多數學者認同CPG的制訂需要納入衛生經濟學證據。然而，目前中國如何將衛生經濟學證據納入指南尚無統一規范。雖然學者間的觀點存在差異，但總體思路相似。為此，本文簡要介紹了3種將衛生經濟學證據納入指南的方法及其要求，旨在為有效地將衛生經濟學證據融入CPG提供參考。
3.1 五步法
Ghislaine等進行了一系列研究后提出將衛生經濟證據納入CPG的五步法（圖1）。該方法的第一步是組成一個多學科的項目團隊及管理利益沖突；第二步包括選擇相關數據庫、制定適當的檢索策略、執行進行系統檢索及研究篩選；第三步是進行數據提取、偏倚風險評估和外推性評估；第四步包括結果部分和數據綜合；第五步是討論和解釋結果并提出建議[23]。在指南制訂過程中，需要特別注意以下幾個步驟：① 多學科團隊中需要包括具有相關衛生經濟或HTA專家參與，這可以確保納入的證據是基于當前最可信的假設和最佳臨床證據。② 在檢索經濟學證據時由于沒有一個數據庫能夠全面涵蓋所有已發表的相關研究，因此需要搜索多個數據庫才能相對較為全面的結果。Mathes等建議至少在MEDLINE和Embase中搜索進行SR-EEs（systematic review economic evidences）[24]。③ 推薦使用GRADE（grading of recommendations, assessment, development and evaluations）方法對臨床結果的證據質量進行評分。這種方法可以評估不同的臨床研究設計和偏倚對結果可能造成的影響。通過使用GRADE方法，可以量化證據的質量。因此，GRADE方法在臨床指南的制訂中得到了廣泛應用，在提高指南的質量和可靠性方面具有重要意義[25]。除此以外，Ghislaine等還建議利用NICE核對表對研究的適用性和CPG的可能局限性進行評估[26]。由于NICE核對表是針對英國設計的，具有一定的地區局限性，因此有必要對其進行一定的調整，特別是注意選擇視角、貼現率等數據方面的差異。④ 外推性評估，Ghislanine等推薦使用Welte等[27]的評估表，因為它有明確的截止點，可以用于評估基于試驗和模型的EEs（economic evidences）。⑤ 在SR-EEs用于指南制訂的討論部分，建議關注以下幾個問題：異質性、研究的優勢、局限性、一般性結論、資金來源、利益沖突、外推性、執行問題或預算影響[23]。可以將研究的質量劃分四類：高、中、低和極低，只有在EEs具有中等或高質量的情況下，才考慮將其納入[28]。⑥ 在進行外部審查時審查員，可以是臨床領域的專家，方法學或HTA專家，或代表目標人群（患者），但他們不應該參與指南的制訂過程，同時指南中還應包含用于進行外部審查方法的說明[29]。五步法的每一步都給出了建議與要求，由于篇幅所限，這里僅簡要概括。
圖1
三種將衛生經濟學證據納入指南方法的步驟
3.2 四步法
桂欲亮等[10]提出的將經濟學證據納入臨床評價指南的方法，與Ghislaine等的方法相比少了外部審查等步驟，而對證據檢索、納入標準等做了更加詳細的描述（圖1）。四步法分別是：參與人員的選擇、證據檢索、經濟學證據的納入與評價、經濟學證據與臨床指南推薦意見。與五步法主要不同之處在于：① 四步法明確提出衛生經濟學家的職責是針對經濟問題提供建議、對經濟學評估進行評價、對需要進行經濟評估的問題設置優先性、開展經濟學評估、聯合成員確保成本-效果評估的一致性等[30]。② 證據檢索：與五步法相比，四步法強調檢索數據庫除了包括PubMed、Embase等常規數據庫，還包括在Cochrane Library、NHS EED、HEED、CRD、Web of Science、CEVRHTA、CADTH和ISPOR等專業衛生經濟數據庫進行檢索。對于檢索時間四步法建議在指南制訂開始時，就要完成衛生經濟證據的初步檢索。③ 四步法對納入證據的標準有了更加具體的要求。其納入標準包括：恰當的日期范圍、明確指定的國家或地區、衛生經濟學評價方法。排除標準則是包括：非比較性成本研究、疾病負擔及疾病成本研究[31]。④ 四步法更具體地推薦了3種評價工具用于衛生經濟證據報告質量評價[32]：CHEERS量表、SIGN（The Scottish Intercollegiate Guidelines Network）衛生經濟評價清單和CASP（critical appraisal skills programme）衛生經濟評價清單。具體而言，CHEERS（2013版）一共有24條目，可綜合性反應經濟學證據的質量。評價內容包括：標題和摘要、前言、方法、結果、討論、其他。最新版的CHEERS（2022版）更新到了28個條目[33]，增加了對于衛生經濟學分析計劃、分布性成本-效果結果、患者參與研究的方法與效果等方面的關注。SIGN衛生經濟評價清單主要包括：內部效度與整體評價，其中內部效度涉及9個方面，包括研究問題的恰當與否、經濟學意義是否明確、研究設計、問題相關成本、貼現、假設與敏感性分析、決策規則和比較、結果對決策的參考價值。整體評價包括研究總體質量、研究結果對指南目標人群的適用性、研究結論及研究的描述[10]。CASP衛生經濟評價清單主要關注研究是否有效、健康成本和結果測量、是否適用于當地背景[34]。⑤ 當面臨已有相關的衛生經濟評價報告時，四步法認為可以利用這些研究結果來更快地制作小規模的HTA報告[8]。然而在衛生經濟證據缺失的情況下，指南制訂小組可以在綜合考慮相關方案的資源使用和成本差異以及臨床效果證據后，對衛生技術的經濟性進行定性判斷。
3.3 NICE手冊
NICE一直被認為是利用HTA研究結果促進衛生循證決策的典范。《Developing NICE guidelines: the manual》（以下簡稱“手冊”）中第7章也給出了將衛生經濟證據納入CPG的四步方法[35]。主要步驟包括：系統尋找經濟證據、篩選經濟評價、經濟學證據質量評估、總結經濟學證據的主要特征（圖1）。手冊與前兩種方法的不同之處主要在于：① 強調了CUA的重要性，CUA考慮了患者的生活質量，健康產出使用QALYs表示，可以在不同人群和疾病地區之間進行比較。② 強調了在進行證據篩選時需要重點關注哪些比較干預措施的成本和結果的衛生經濟評價。可以考慮CEA、CBA、CUA，具體的情況則需要有指南制訂委員會來判斷。③ 與其他方法不同的是，手冊強調了對未發表的論文也應進行衛生經濟證據質量評估。例如，利益相關者提交的研究和尚未發表的學術論文，對于是否排除衛生經濟評價證據需要取決于證據的質量、適用性、確定性。④ 在證據審查時，需要有總結衛生經濟證據主要特征的簡短描述。并且手冊強調已發表或未發表的衛生經濟評價都需要在指南中列出。而如果衛生經濟證據不適用或被認為與問題無關，則需要明確說明。上述3種方法雖然有具體步驟的差異，但整體思路相似。即包括衛生經濟學家參與指南委員會、系統檢索與收集經濟學證據以及對證據質量進行評估與總結，最終將其納入CPG。然而，中國目前在將衛生經濟學證據納入CPG方面缺乏規范性的方法學指導。因此，為了優化這一過程，未來的研究應進一步深入探討，并制定規范的方法學指導。
雖然3種方法有其不同之處，但是總體思路是相似的。而制訂一部嚴謹的CPG是一個十分繁雜的過程，其制訂過程不僅需要考慮安全有效，再納入經濟性考量后會對其提出更高的要求。因此，迫切需要一份簡易的流程，可以借鑒NICE方面的經驗，更多的聚焦于CUA，因為其使用的QALYs可以在不同人群和疾病地區進行比較，更適應中國的國情。
4 討論
本文介紹了各國CPG中衛生經濟學證據的應用情況和所面臨的挑戰，并對將證據納入指南的3種方法步驟進行了總結。研究發現，雖然目前衛生經濟學證據已被普遍要求納入部分指南，但許多指南并未詳細描述其納入過程。造成這一現象的原因包括臨床指南與經濟學評價目的的不同、衛生經濟學證據的局限性、理論研究與實際應用的差距等。在梳理了幾種將經濟學證據納入指南的推薦方法與流程后，發現盡管每種方法的具體步驟有所不同，但總體思路是相似的。值得注意的是，由于不同國家的國情并不相同，尤其是各國的經濟狀況差距極大，對同一種治療方法的可接受程度也不盡相同，因此在將經濟學證據納入本國CPG的過程中更要仔細識別證據的相關性。
針對目前中國CPG現狀，提出以下建議：一是增加衛生經濟學家在CPG委員會中的參與比例，以確保項目團隊的多學科性和專業性；二是考慮到衛生經濟學研究存在一定的通用性問題，在進行衛生經濟學證據檢索時，應添加地域相關限定詞或對國外研究結論適用性進行討論；三是必須注意衛生經濟學證據的時效性，避免將過時的結論納入指南中；四是必須在對衛生經濟證據質量評估的基礎上再應用于CPG。這些措施有助于提高指南的科學性和適用性。
本研究的局限性：① 部分研究的數據存在一定的滯后性尤其美國的數據僅截止到2013年；② 本研究所考慮的多為各國對CPG的分析，而并非CPG的完整版，這可能對本研究的評價結果產生一定的影響。
綜上所述，隨著醫療費用不斷上漲，各國政府都在尋求提高醫療資源使用效率的方法。衛生經濟學可以很好地關注資源的投入與產出之間的關系，但目前將其納入指南的情況不夠理想，因此更加需要符合中國實際情況的將衛生經濟學證據納入CPG的方法學指導。此外，臨床醫生對QALYs的不熟悉使得將衛生經濟學證據納入指南并不能完全解決問題。所以，在加強教育的基礎上，需要將更多證據納入指南，使衛生經濟學證據發揮更大作用。
在臨床醫生的診療決策中，臨床實踐指南（clinical practice guideline，CPG）是重要的依據。根據美國醫學研究所（Institute of Medicine，IOM）的定義，CPG是通過對證據的系統審查和對替代方案綜合評估后得出的可以優化患者醫療過程的推薦意見[1]。CPG中推薦意見的形成大多要求有循證醫學證據，然而目前多數CPG往往主要關注安全性和有效性的相關證據，缺少對于經濟學證據的考慮。
衛生經濟學（health economics）是一門通過衛生投入和健康結果產出進行比較，使有限的衛生資源得到合理配置和有效利用，從而為政府或臨床決策者提供最優決策的學科[2]。經濟學在CPG中的應用歷史可以追溯到20世紀90年代，當時，研究人員和決策者開始意識到，在制訂CPG時，不僅僅要考慮醫療效果和安全性，還需要考慮與之相關的費用和資源利用。1992年，IOM出版的《Guidelines for clinical practice: from development to use》強調了6個指南制訂方法學上的問題，其中第5點側重于替代方案的費用及比較其經濟學方法，并提出每一部指南都應包括有關干預措施和管理策略成本影響的信息，這些信息可以幫助用戶更好地評估不同干預方案的潛在后果。通過考慮治療方案的成本-效益，CPG可以更好地指導醫生和決策者做出合理的診療選擇，同時優化資源利用。同時該手冊還承認將衛生經濟學證據納入CPG中還存在一些問題，如分析和預測成本和經濟性的技術十分復雜等[2]。1995年Williams便提出基于有效性問題然后進行成本計算的指南可能與基于經濟性的指南存在很大差異，并且前者的效率較低[3]。
在這之后越來越多的組織開始關注衛生經濟學在CPG的應用，如英國國家衛生與臨床優化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）在2012年出版的《The guidelines manual》、美國預防醫學工作組（U.S. Preventive Services Task Force，USPSTF）。2014年WHO的《WHO handbook for guideline development, 2nd Edition》中更明確到衛生經濟學家應該被包含在WHO指南制訂小組中，因為其可以就經濟效率問題（比如成本-效果）和任何其他處于考慮中的干預資源影響問題提供建議。2015年出版的《USPSTF procedure manual》都在其CPG制訂中考慮衛生經濟學的證據。2015年5月在費城舉行的第20屆ISPOR（The Professional Society for Health Economics and Outcomes Research）年會第二次全體會議便探討了成本-效益分析（cost-benefit analysis，CBA）在制訂CPG中的應用。
近些年來隨著各國醫療費用不斷上漲，醫療保健系統面臨的壓力也越來越大，各國政府部門都需要思考如何應對醫療衛生資源使用效率的問題，于是衛生經濟證據得到了越來越多的重視。完整的衛生經濟評價需要對多個干預方案之間進行比較，且需要同時比較成本和健康產出。衛生經濟學常用的評價方法有成本-效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA）、CBA和成本-效用分析（cost-utility analysis，CUA）等。除此之外，疾病干預方案引起的醫療衛生資源利用的分析，或者不同干預方案之間的成本比較也屬于籠統的衛生經濟研究的范疇。在CPG中可以參考的衛生經濟證據涉及類型包括：疾病經濟負擔研究、成本分析、CEA、CBA、CUA和預算影響分析等。從理論上來說，CPG在衛生保健系統中發揮著重要作用。CPG可以縮小當前最佳證據與臨床實踐之間的差距，并且高質量的CPG可以直接作為臨床醫生的決策依據，達到提高衛生保健質量、改善患者結局、節約醫療費用、提高醫療水平的目的[5]。理想情況下的CPG應充分考慮到衛生經濟學證據，但是目前CPG的制訂過程中結合衛生經濟學證據的情況仍不足[6]。
基于以上，本文梳理了國際上CPG中使用衛生經濟證據的情況，并對衛生經濟學證據在指南中應用過程中所面臨的挑戰進行分析，比較了3種將衛生經濟證據納入指南的方法，以期對指南制訂的科學化過程起到一定作用。
1 各國CPG中衛生經濟證據應用現狀
根據檢索結果和對不同國家衛生政策和醫療環境的考量，本研究選取了具有豐富經驗的英國、最早開始關注衛生經濟學在CPG中應用的美國，與中國醫療行業類似的南非以及中國作為分析對象。特別是隨著《中國制訂/修改臨床診療指南的指導原則2022版》的制訂，中國開始強調CPG要求與衛生經濟學相結合。
1.1 美國
Jennifer等檢索了2008—2013年美國30個最大的醫師專業協會發布的CPG文件和方法相關聲明，發現大約一半的大型醫師專科協會公開表明CPG制訂過程中明確地進行了成本考慮。30個醫師專業協會中，17個（57%）在關于一般指南制訂策略的說明中考慮了成本因素。以美國泌尿外科協會（American Urological Association，AUA）為例，他們在指南中明確指出輸精管結扎術是所有避孕方法中成本效益最高的方法之一，其成本約為輸卵管絕育術的四分之一并且二者的避孕效果相當。因為輸精管結扎術較輸卵管絕育術具有成本低、痛苦少、安全性高和恢復快等優點，所以應優先考慮輸精管結扎術[7]。6個（20%）醫師專業協會沒有說明在指南中是否或如何考慮成本；4個（13%）醫師協會表示指南制訂者可能會考慮成本，但沒有提供更多信息（隱含成本考慮）；3個（10%）醫師協會表示他們通常在任何臨床指導開發中排除成本[8]。例如，美國骨病協會就表示沒有進行正式的成本分析，也沒有對公布的成本分析進行審查[9]。Jennifer等相信在不久的將來，醫生協會將會提供更多的臨床指南，因此他們希望更多的醫師專業協會可以在未來的指南制訂中納入衛生經濟證據[8]。
1.2 英國
NICE所有的指南開發活動都通過醫療技術評估項目來進行。在NICE的眾多指南項目中，對于新藥等衛生技術的臨床和經濟性評價主要由衛生技術評估（health technology assessment，HTA）項目負責，為了讓患者更公平地享有最具有臨床價值的技術，每一份HTA報告的形成都考慮了臨床效果和經濟性兩個方面的證據[10]。例如NICE在《Safeguarding adults in care homes》中明確提到該指南是基于現有最佳的有效性證據（包括衛生經濟學證據）[11]。NICE認為理想情況下，指南中衛生經濟證據納入不僅可以提供更好的治療方案，還可以提高醫療衛生資源的分配效率。
1.3 南非
南非的醫療保健體系包括公共醫療和私人醫療兩個部門。其中，私人醫療服務覆蓋了約16%的人口，其余人口則依靠公共醫療獲得服務。公共醫療的主要資金來源于國家和省級撥款（主要是省級）[12]，在南非醫療系統面臨巨大壓力的情況下，合理使用醫療資源變得非常迫切。盡管在理想情況下，制訂南非的CPG時應考慮衛生經濟證據，但指南委員會尚未就如何將這些證據納入建議中達成一致意見。專家委員會成員普遍認為，在指南制訂過程中缺乏標準化的方法來整合衛生經濟證據，同時有限的資金也是限制在南非臨床指南中使用此類證據的重要因素[13]。
1.4 中國
近些年中國CPG的數量不斷增加，每一年都有許多新的指南出版。王強與王彥博等[14-15]分別檢索了中國2018與2017年發布的CPG，發現中國2018年發布的CPG共92部，其中22部（23.91%）提及衛生經濟證據；而2017年中國發布的53部CPG中，只有6部（11.32%）提及經濟學證據。大部分指南中只是寬泛地提及，沒有確切的經濟學證據支持。例如，2018年由中華中醫藥學會制訂的《中醫兒科臨床診療指南·蟯蟲病（修訂）》在衛生經濟證據方面提到“本指南形成推薦治療方案過程中，工作組成及參與論證的有關專家通過醫療保健政策、臨床經驗、隨訪調研等考慮了患兒及其家屬的觀點和選擇意愿，兼顧有效性、安全性和經濟性”，但是在其參考文獻中并沒有明確列出參考的衛生經濟證據[16]。有學者運用RIGHT清單分析國內指南質量，發現中國大陸期刊發表的指南報告質量總體不佳，尤其體現在評審和質量保證、資助與利益沖突聲明和管理、指南獲取途徑及局限性等方面[5]。
最新出版的《中國制訂/修改臨床診療指南的指導原則2022版》中明確提出形成推薦意見時要考慮成本和資源的利用，并且需要描述具體的方法[17]。我國的CPG已經加強了對衛生經濟證據的關注，希望將來我國指南的制訂過程可以更加科學規范，提供更有效的治療方案，使醫療資源的使用更加具有效率。
除了前面提到各國的情況，Sanabria等[18]對67個國際組織發布的CPG進行了系統審查。他們的研究發現，盡管大多數組織在制訂CPG時聲稱在一定程度上考慮了成本問題，但是對衛生經濟證據信息的識別、選擇、總結、分析和使用的指南數量卻十分有限，而且這些指南存在表述不夠清晰的情況。
雖然衛生經濟學相關證據在CPG的應用正在獲得越來越多的關注。中國目前指南對衛生經濟學的關注度卻不高，與國際平均水平存在一定的差距。可以從以下3個方面考慮：評估醫療技術或藥物的經濟效益、優先級排序、可持續性考量。通過對新技術或藥物的成本、效果和長期影響進行經濟評估，可以確定其是否值得在CPG中推薦并最大程度地提高資源利用效率。
2 衛生經濟學證據納入CPG的挑戰
從以上的分析可知，各國在制訂CPG時對衛生經濟學證據的使用情況并不理想。造成這一現象的原因主要有以下幾點。
2.1 目標不同
衛生經濟學是一門應用經濟學原理來研究衛生領域決策問題的學科。它主要關注衛生系統中有限資源的分配效率，著眼于在一定的預算限制下能否最大限度地提高健康產出，因此更注重增量分析。與之不同的是，CPG則更加側重于是否達到了治療方案的最優化和最大化健康療效。這兩種觀念的差異使得CPG和衛生經濟學存在一定的目標沖突。具體來說，CPG追求的是患者個體的最佳治療效果，而衛生經濟學則更為關注整個社會衛生資源的利用效率，這兩種觀念的不同導致了CPG和衛生經濟學在目標之間存在矛盾[6]。
2.2 衛生經濟證據的局限性
衛生經濟評價方法步驟較多，主要包括：明確研究問題、選擇研究角度、確認備選方案、選擇評價方法、選擇經濟學指標等多個步驟[19]，這種復雜性導致衛生經濟學評價方法存在一定的難度。
同時，由于不同國家和地區的政策制度等因素的影響，衛生經濟學評價結果受到明顯的地域限制。《中國藥物經濟學評價指南版2020版》中強調當研究中使用其他醫療環境（包括其他國家、地區或醫療服務體系）下獲得的數據時，研究者應根據當前研究的醫療環境驗證其適用性；如果需要根據當前醫療環境調整數據，則應描述所使用的方法，并說明其適用性。
此外，衛生經濟證據還存在一定的時效性。疾病干預方案的療效和安全性的證據通常是不會隨時間發生變化（除了抗生素耐藥性變化等特殊例子）。而衛生經濟評價的結果會隨著醫藥衛生政策、藥品和醫療服務價格、可以選擇的對照干預方案等因素發生變化。因此，依據衛生經濟證據做出的指南推薦意見要求更加頻繁的更新。這些更新證據的可獲得性可能難以滿足CPG制訂的需要，這給衛生經濟學家提出了很高的要求和挑戰。
2.3 衛生經濟學證據質量差異
研究指出，通常具有統計學意義的研究相對于無統計學意義的研究更容易被接受并發表[20]，導致發表偏倚的存在。發表偏倚等問題在衛生經濟領域同樣存在，這也可能會給指南推薦帶來挑戰[6]。Jiehua等[21]使用衛生經濟學評價報告標準共識（consolidated health economic evaluation reporting standards，CHEERS）研究了中國大陸2006—2015年發表的衛生經濟評價研究，發現中文發表的研究與英文發表的研究的平均質量得分存在差距（49.78±9.31 vs. 82.48±17.69），同時被引用次數最多的中文和英文研究的平均質量得分略低（54.08±10.27 vs. 82.48±17.69）。與英文文章相比，以中文發表的研究在方法、結果和討論部分的質量較低，并且大多數納入研究在內容呈現方面不夠完整，降低了結果的可靠性。
2.4 質量調節生命年（quality-adjusted life years，QALYs）推導方式與臨床決策存在差異
在衛生經濟評價中，常用的結果單位是QALYs，它是用來確定衛生資源優先級的有效工具。然而，臨床醫生對QALYs不夠熟悉，最主要的原因可能是QALYs的推導方式與臨床決策之間存在差異[6]。QALYs充分考慮了生存質量和生存時間，通過生存質量權重（也稱健康效用值）對病人實際生存年數進行調整，得到病人在完全健康狀態下的生存年數[22]。然而，在臨床研究中，即使是關注生存的研究，也很少使用預期壽命表示結果。然而，健康效用值的測量也存在很多挑戰。效用數據的缺乏以及在進行健康效用值的測量時不能對所有健康變化敏感等都是常見的問題。健康效用值的研究在中國起步較晚，很多疾病領域都沒有中國患者直接測量得到的效用值，引用中國以外患者人群的健康效用值存在很大的不確定性。這方面問題也在一定程度上限制衛生經濟證據在中國CPG中的應用。盡管如此，在近年來中國學者對EQ-5D、SF-6D等工具的關注和研究不斷增加，相關數據正在逐漸不斷完善。
總的來說，將衛生經濟證據成功地納入CPG還存在著許多挑戰。然而，克服這些挑戰是必須的，因為衛生經濟學證據可以為醫療決策提供重要的信息，促進資源的合理分配和優化衛生服務的效果。想克服這些困難不僅需要對納入指南的衛生經濟證據進行質量評估，規范衛生經濟證據納入指南的流程，還需要加強宣傳，使更多的臨床醫生可以認識到衛生經濟的重要性，因此有效地利用衛生經濟學證據需要多方的共同努力。
3 衛生經濟學證據在CPG中的應用流程
目前，大多數學者認同CPG的制訂需要納入衛生經濟學證據。然而，目前中國如何將衛生經濟學證據納入指南尚無統一規范。雖然學者間的觀點存在差異，但總體思路相似。為此，本文簡要介紹了3種將衛生經濟學證據納入指南的方法及其要求，旨在為有效地將衛生經濟學證據融入CPG提供參考。
3.1 五步法
Ghislaine等進行了一系列研究后提出將衛生經濟證據納入CPG的五步法（圖1）。該方法的第一步是組成一個多學科的項目團隊及管理利益沖突；第二步包括選擇相關數據庫、制定適當的檢索策略、執行進行系統檢索及研究篩選；第三步是進行數據提取、偏倚風險評估和外推性評估；第四步包括結果部分和數據綜合；第五步是討論和解釋結果并提出建議[23]。在指南制訂過程中，需要特別注意以下幾個步驟：① 多學科團隊中需要包括具有相關衛生經濟或HTA專家參與，這可以確保納入的證據是基于當前最可信的假設和最佳臨床證據。② 在檢索經濟學證據時由于沒有一個數據庫能夠全面涵蓋所有已發表的相關研究，因此需要搜索多個數據庫才能相對較為全面的結果。Mathes等建議至少在MEDLINE和Embase中搜索進行SR-EEs（systematic review economic evidences）[24]。③ 推薦使用GRADE（grading of recommendations, assessment, development and evaluations）方法對臨床結果的證據質量進行評分。這種方法可以評估不同的臨床研究設計和偏倚對結果可能造成的影響。通過使用GRADE方法，可以量化證據的質量。因此，GRADE方法在臨床指南的制訂中得到了廣泛應用，在提高指南的質量和可靠性方面具有重要意義[25]。除此以外，Ghislaine等還建議利用NICE核對表對研究的適用性和CPG的可能局限性進行評估[26]。由于NICE核對表是針對英國設計的，具有一定的地區局限性，因此有必要對其進行一定的調整，特別是注意選擇視角、貼現率等數據方面的差異。④ 外推性評估，Ghislanine等推薦使用Welte等[27]的評估表，因為它有明確的截止點，可以用于評估基于試驗和模型的EEs（economic evidences）。⑤ 在SR-EEs用于指南制訂的討論部分，建議關注以下幾個問題：異質性、研究的優勢、局限性、一般性結論、資金來源、利益沖突、外推性、執行問題或預算影響[23]。可以將研究的質量劃分四類：高、中、低和極低，只有在EEs具有中等或高質量的情況下，才考慮將其納入[28]。⑥ 在進行外部審查時審查員，可以是臨床領域的專家，方法學或HTA專家，或代表目標人群（患者），但他們不應該參與指南的制訂過程，同時指南中還應包含用于進行外部審查方法的說明[29]。五步法的每一步都給出了建議與要求，由于篇幅所限，這里僅簡要概括。
圖1
三種將衛生經濟學證據納入指南方法的步驟
3.2 四步法
桂欲亮等[10]提出的將經濟學證據納入臨床評價指南的方法，與Ghislaine等的方法相比少了外部審查等步驟，而對證據檢索、納入標準等做了更加詳細的描述（圖1）。四步法分別是：參與人員的選擇、證據檢索、經濟學證據的納入與評價、經濟學證據與臨床指南推薦意見。與五步法主要不同之處在于：① 四步法明確提出衛生經濟學家的職責是針對經濟問題提供建議、對經濟學評估進行評價、對需要進行經濟評估的問題設置優先性、開展經濟學評估、聯合成員確保成本-效果評估的一致性等[30]。② 證據檢索：與五步法相比，四步法強調檢索數據庫除了包括PubMed、Embase等常規數據庫，還包括在Cochrane Library、NHS EED、HEED、CRD、Web of Science、CEVRHTA、CADTH和ISPOR等專業衛生經濟數據庫進行檢索。對于檢索時間四步法建議在指南制訂開始時，就要完成衛生經濟證據的初步檢索。③ 四步法對納入證據的標準有了更加具體的要求。其納入標準包括：恰當的日期范圍、明確指定的國家或地區、衛生經濟學評價方法。排除標準則是包括：非比較性成本研究、疾病負擔及疾病成本研究[31]。④ 四步法更具體地推薦了3種評價工具用于衛生經濟證據報告質量評價[32]：CHEERS量表、SIGN（The Scottish Intercollegiate Guidelines Network）衛生經濟評價清單和CASP（critical appraisal skills programme）衛生經濟評價清單。具體而言，CHEERS（2013版）一共有24條目，可綜合性反應經濟學證據的質量。評價內容包括：標題和摘要、前言、方法、結果、討論、其他。最新版的CHEERS（2022版）更新到了28個條目[33]，增加了對于衛生經濟學分析計劃、分布性成本-效果結果、患者參與研究的方法與效果等方面的關注。SIGN衛生經濟評價清單主要包括：內部效度與整體評價，其中內部效度涉及9個方面，包括研究問題的恰當與否、經濟學意義是否明確、研究設計、問題相關成本、貼現、假設與敏感性分析、決策規則和比較、結果對決策的參考價值。整體評價包括研究總體質量、研究結果對指南目標人群的適用性、研究結論及研究的描述[10]。CASP衛生經濟評價清單主要關注研究是否有效、健康成本和結果測量、是否適用于當地背景[34]。⑤ 當面臨已有相關的衛生經濟評價報告時，四步法認為可以利用這些研究結果來更快地制作小規模的HTA報告[8]。然而在衛生經濟證據缺失的情況下，指南制訂小組可以在綜合考慮相關方案的資源使用和成本差異以及臨床效果證據后，對衛生技術的經濟性進行定性判斷。
3.3 NICE手冊
NICE一直被認為是利用HTA研究結果促進衛生循證決策的典范。《Developing NICE guidelines: the manual》（以下簡稱“手冊”）中第7章也給出了將衛生經濟證據納入CPG的四步方法[35]。主要步驟包括：系統尋找經濟證據、篩選經濟評價、經濟學證據質量評估、總結經濟學證據的主要特征（圖1）。手冊與前兩種方法的不同之處主要在于：① 強調了CUA的重要性，CUA考慮了患者的生活質量，健康產出使用QALYs表示，可以在不同人群和疾病地區之間進行比較。② 強調了在進行證據篩選時需要重點關注哪些比較干預措施的成本和結果的衛生經濟評價。可以考慮CEA、CBA、CUA，具體的情況則需要有指南制訂委員會來判斷。③ 與其他方法不同的是，手冊強調了對未發表的論文也應進行衛生經濟證據質量評估。例如，利益相關者提交的研究和尚未發表的學術論文，對于是否排除衛生經濟評價證據需要取決于證據的質量、適用性、確定性。④ 在證據審查時，需要有總結衛生經濟證據主要特征的簡短描述。并且手冊強調已發表或未發表的衛生經濟評價都需要在指南中列出。而如果衛生經濟證據不適用或被認為與問題無關，則需要明確說明。上述3種方法雖然有具體步驟的差異，但整體思路相似。即包括衛生經濟學家參與指南委員會、系統檢索與收集經濟學證據以及對證據質量進行評估與總結，最終將其納入CPG。然而，中國目前在將衛生經濟學證據納入CPG方面缺乏規范性的方法學指導。因此，為了優化這一過程，未來的研究應進一步深入探討，并制定規范的方法學指導。
雖然3種方法有其不同之處，但是總體思路是相似的。而制訂一部嚴謹的CPG是一個十分繁雜的過程，其制訂過程不僅需要考慮安全有效，再納入經濟性考量后會對其提出更高的要求。因此，迫切需要一份簡易的流程，可以借鑒NICE方面的經驗，更多的聚焦于CUA，因為其使用的QALYs可以在不同人群和疾病地區進行比較，更適應中國的國情。
4 討論
本文介紹了各國CPG中衛生經濟學證據的應用情況和所面臨的挑戰，并對將證據納入指南的3種方法步驟進行了總結。研究發現，雖然目前衛生經濟學證據已被普遍要求納入部分指南，但許多指南并未詳細描述其納入過程。造成這一現象的原因包括臨床指南與經濟學評價目的的不同、衛生經濟學證據的局限性、理論研究與實際應用的差距等。在梳理了幾種將經濟學證據納入指南的推薦方法與流程后，發現盡管每種方法的具體步驟有所不同，但總體思路是相似的。值得注意的是，由于不同國家的國情并不相同，尤其是各國的經濟狀況差距極大，對同一種治療方法的可接受程度也不盡相同，因此在將經濟學證據納入本國CPG的過程中更要仔細識別證據的相關性。
針對目前中國CPG現狀，提出以下建議：一是增加衛生經濟學家在CPG委員會中的參與比例，以確保項目團隊的多學科性和專業性；二是考慮到衛生經濟學研究存在一定的通用性問題，在進行衛生經濟學證據檢索時，應添加地域相關限定詞或對國外研究結論適用性進行討論；三是必須注意衛生經濟學證據的時效性，避免將過時的結論納入指南中；四是必須在對衛生經濟證據質量評估的基礎上再應用于CPG。這些措施有助于提高指南的科學性和適用性。
本研究的局限性：① 部分研究的數據存在一定的滯后性尤其美國的數據僅截止到2013年；② 本研究所考慮的多為各國對CPG的分析，而并非CPG的完整版，這可能對本研究的評價結果產生一定的影響。
綜上所述，隨著醫療費用不斷上漲，各國政府都在尋求提高醫療資源使用效率的方法。衛生經濟學可以很好地關注資源的投入與產出之間的關系，但目前將其納入指南的情況不夠理想，因此更加需要符合中國實際情況的將衛生經濟學證據納入CPG的方法學指導。此外，臨床醫生對QALYs的不熟悉使得將衛生經濟學證據納入指南并不能完全解決問題。所以，在加強教育的基礎上，需要將更多證據納入指南，使衛生經濟學證據發揮更大作用。
