膿毒癥被定義為對感染反應失調導致的致死性的多器官功能障礙綜合征，膿毒癥休克是其更嚴重的形式[1]。2017年，全球約有4890萬例膿毒癥發生，約1100萬與其相關的死亡，約占全球死亡總數的19.7%[2]。高鈉血癥（血清鈉濃度>145mmol/L）是一種常見的電解質紊亂。盡管其原因可以歸結為總鈉的凈增加或游離水的損失，但鈉的變化也與膿毒癥的炎癥和器官功能障礙密切相關[3-5]。一方面，炎癥導致的持續性分解代謝可造成高鈉血癥；另一方面，高鈉血癥本身可再次促進蛋白質分解代謝和全身炎癥，即持續性炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征（persistent inflammation, immunosuppression and catabolism syndrome，PICS）[6]。可見，炎癥不僅可引起高鈉血癥，而且鈉也是炎癥反應的重要促進劑。并且，持續的高鈉狀態可能會惡化膿毒癥休克患者后續的臨床軌跡。但是，到目前為止，關于重癥監護病房（intensive care unit，ICU）獲得性高鈉血癥（ICU-acquired hypernatremia，IAH）與膿毒癥休克患者臨床軌跡的具體關系及其相關危險因素等問題仍不清楚。因此，IAH目前已成為國內外學者關注的重點。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究納入了2018年8月-2022年12月在蘇州大學附屬第一醫院ICU收治的116例膿毒癥休克患者。將患者分為兩組：IAH組（n = 62，53.45%）和正常血鈉組（n = 54，46.55%）。其中，男性76例，女性40例。納入標準為：（1）年齡≥18歲；（2）入ICU之后血鈉濃度超過135mmol/L；（3）膿毒癥休克。排除標準為：（1）血清鈉濃度數據缺失的患者；（2）腦死亡的患者；（3）可能在48h內死亡的患者；（4）低鈉血癥患者。
1.2 方法
收集膿毒癥休克患者的臨床資料，包括：年齡、性別、高血壓病史、糖尿病病史、冠心病病史、腦出血病史、腦梗死病史、腎功能不全、膿毒癥相關性腦病（sepsis-associated encephalopathy，SAE）、K+、Ca2+、Cl-、尿素氮/肌酐、白蛋白、前白蛋白、胱抑素C、降鈣素原、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細胞、淋巴細胞數、活化部分凝血活酶時間、凝血酶原時間、肌紅蛋白、肌酸磷酸激酶同工酶、熱峰、是否機械通氣治療、是否行連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement treatment，CRRT）、APACHE II評分、全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）、慢性危重病（chronic critical illness，CCI）、快速恢復（rapid recovery，RR）、PICS、ICU住院時間、ICU外住院時長、血糖峰值、腸內營養（enteral nutrition，EN）制劑中含鈉量及尿量等。并評估IAH及其持續天數對患者28天存活率的影響。
CCI：ICU住院時間≥14d、并存在持續器官功能障礙；RR：14d內出院、器官功能障礙得到恢復；PICS：住院時間>14d、持續CRP>50 mg/L、總淋巴細胞計數<0.8×109/L、住院期間體重下降>10%或體重指數<18kg/m2、白蛋白<30g/L；膿毒癥：感染后序貫器官衰竭評估評分每日變化≥2分；膿毒癥休克：確定為膿毒癥后需要使用血管升壓藥物維持平均動脈壓≥65 mm Hg和血清乳酸水平>2mmol/L。
1.3 統計學方法
采用SPSS 25.0統計軟件。正態分布資料計量數據用均數±標準差（
±s）表示，計數資料用百分比（%）表示；偏態分布資料用中位數［四分位（P25，P75）］表示。二分類變量采用χ2檢驗，正態分布的連續性變量用的t檢驗，非正態分布的連續性變量用的Mann-Whitney U檢驗比較兩組間的差異。對導致IAH的危險因素進行單因素logistic回歸分析，對有統計學意義的變量進行多因素logistic回歸分析。在確定獨立危險因素后進行受試者工作特征（ROC）曲線分析，計算單個獨立危險因素的曲線下面積（AUC）。采用Kaplan-Meier曲線評估IAH及其持續天數對膿毒癥休克患者28d存活率的影響。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 膿毒癥休克患者基本臨床特征
如表1所示，腎功能不全、K+濃度、熱峰、是否行機械通氣、SAE、CCI、RR、PICS和ICU住院時間差異有統計學意義（P<0.05）。
表1
膿毒癥休克患者基本臨床特征
2.2 導致IAH發生的危險因素分析
單因素logistic回歸分析顯示：腎病病史、熱峰、SAE、前3天總尿量、利尿劑使用和EN中含鈉量670mg是發生IAH的危險因素。多因素logistic回歸分析顯示：前3d總尿量（OR=1.09，95% CI=1.01～1.16，P=0.019）]和腸內營養制劑中含鈉量（670 mg）（OR=6.00，95%CI=1.61～22.42，P=0.006）是導致IAH發生的獨立危險因素（表2）。
表2
膿毒癥休克患者獲得性高鈉血癥的危險因素分析
2.3 預測IAH的發生
如圖1和表3所示，第1d~第3d的尿量對IAH具有較好的預測潛力。值得注意的是，前3d總尿量的AUC達到0.800（95%CI=0.678～0.922，P=0.001）時，表明這3個變量的組合比單獨的任何一個變量更能預測IAH的發生。然而，EN的ROC曲線及其對應的AUC=0.603（95%CI=0.426～0.780，P=0.274）<0.7。
圖1
不同指標對預測IAH的ROC曲線
表3
ICU不同預測因素的AUC比較
2.4 IAH及其持續天數對膿毒癥休克患者存活率的影響
Kaplan-Meier生存分析顯示，與正常血鈉相比，IAH對膿毒癥休克患者的28d存活率無明顯影響（P=0.410）；IAH的持續天數對膿毒癥休克患者28d存活率的影響有統計學差異（P=0.020）。結果見圖2。
圖2
IAH及其持續天數對膿毒癥休克患者存活率影響的Kaplan-Meier生存分析
a. ICU獲得性高鈉血癥對膿毒癥休克患者28d存活率的影響；b. ICU獲得性高鈉血癥持續天數對膿毒癥休克患者28 d存活率的影響
3 討論
通過對本中心膿毒癥休克患者IAH的回顧性研究，我們完成了兩項重要的臨床觀察。首先，IAH與不良的臨床軌跡（CCI）高度相關；其次，膿毒癥休克患者的預后與高鈉狀態的持續時間顯著相關。因此，我們通過多因素分析確定了IAH的獨立危險因素，并確定了它們的預測效用，為改善膿毒癥休克患者預后提供了新視野。
本研究結果發現高鈉狀態與PICS陽性之間存在顯著相關性（P=0.002）。這也間接證明了膿毒癥患者體內的高鈉狀態和機體的炎癥環境及免疫調節功能密切相關。既往已有研究證明，高鈉狀態可促進巨噬細胞促炎表型的增加及T細胞的活化，進而導致免疫穩態的整體失衡[7-8]。而免疫微環境的變化可以改變下丘腦-垂體-腎上腺軸的活性，導致機體游離水分的丟失，從而造成濃縮性高鈉血癥的發生[9]。可見，二者互為因果關系。由于PICS推動了CCI的發展，導致IAH組患者CCI的發生率顯著高于正常血鈉組（P<0.001），可能是導致ICU患者住院時間延長的原因之一（P<0.001）。顯然，和正常血鈉相比，IAH可導致ICU患者更差的臨床軌跡，故應重視ICU中膿毒癥休克患者血清鈉濃度的升高以及預防IAH的發生。
高鈉血癥的原因一般與體內凈水量的減少和鈉攝入量的增加有關[3, 5, 10]。首先，進入腎元的約65%的鈉被腎小管重新吸收到間質液中，但Henle環的上升支不透水，鈉被持續地泵出，最終導致血鈉水平升高[11]。我們的多因素分析支持了這一理論，即：患者入ICU前3天的總尿量是IAH的獨立危險因素之一，是IAH的良好預測指標（AUC=0.800，95%CI=0.678～0.922，P=0.001）。其次，EN中過高的含鈉量（670 mg）是導致IAH的另一個獨立危險因素。當EN鈉含量為670 mg時，IAH的發生風險增加了6.00倍（P=0.006）。一般認為EN制劑的高滲透壓增加腸道對鈉的吸收，導致真性高鈉血癥，同時腸道需要分泌大量的水分以稀釋溶液濃度，容易造成滲透性腹瀉，導致假性高鈉血癥[12]。因此，通過IAH的危險因素分析，我們建議對于膿毒癥休克的患者應選擇鈉含量較低的EN制劑，并嚴格控制患者尿量及體溫，以減少IAH的發生。
盡管本研究中IAH對膿毒癥休克患者的28d存活率無明顯影響（P=0.410），但IAH的持續天數對該類患者28d存活率具有顯著意義，即高鈉狀態持續時間較長的患者28d存活率顯著更高（P=0.020）。結合既往文獻及本研究的數據［（IAH組患者比血鈉正常組患者伴有更多SAE存在（32.26% vs 14.81%，P=0.029）］，發現該現象的發生可能與SAE相關。因為在膿毒癥高鈉血癥的影響下，腦組織是最先受到影響的器官，腦細胞會迅速失水收縮而出現臨床癥狀[13, 14]。在及時治療顱內高壓期間，雖然理想的血清鈉濃度仍難以確定，但相較于中度和重度的血鈉升高，維持輕度的高鈉血癥可能更有益于改善顱內高壓，從而改善患者的預后[15]。另外一項薈萃分析研究也表明，血清鈉濃度的適當升高可降低顱內壓，降低院內病死率，且不會增加不良神經系統結局的風險[16]。因此，輕度的持續性的高鈉狀態緩解了膿毒癥相關性腦病所致的腦水腫的逐漸進展，最終改善了患者的生存率。但對于適當的輕度高鈉濃度的界定尚未達成共識，需要更多的研究加以證實高鈉的閾值。
綜上所述，我們的研究對膿毒癥休克患者IAH與PICS和臨床軌跡(CCI和RR)之間的關系提供了有價值的見解，同時確定了導致IAH發生的獨立危險因素，提出了高鈉血癥是預測膿毒癥休克患者臨床預后的一個潛在的重要指標。雖然研究結果取得了部分成果，但也存在著一定的局限性，即單中心的研究，樣本量相對較小，許多因素可能混淆IAH與死亡率之間的關系。因此，未來需要大規模的多中心研究，以擴大樣本量，從而排除由于ICU患者的多樣性及膿毒癥休克的復雜性而導致的偏倚。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
膿毒癥被定義為對感染反應失調導致的致死性的多器官功能障礙綜合征，膿毒癥休克是其更嚴重的形式[1]。2017年，全球約有4890萬例膿毒癥發生，約1100萬與其相關的死亡，約占全球死亡總數的19.7%[2]。高鈉血癥（血清鈉濃度>145mmol/L）是一種常見的電解質紊亂。盡管其原因可以歸結為總鈉的凈增加或游離水的損失，但鈉的變化也與膿毒癥的炎癥和器官功能障礙密切相關[3-5]。一方面，炎癥導致的持續性分解代謝可造成高鈉血癥；另一方面，高鈉血癥本身可再次促進蛋白質分解代謝和全身炎癥，即持續性炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征（persistent inflammation, immunosuppression and catabolism syndrome，PICS）[6]。可見，炎癥不僅可引起高鈉血癥，而且鈉也是炎癥反應的重要促進劑。并且，持續的高鈉狀態可能會惡化膿毒癥休克患者后續的臨床軌跡。但是，到目前為止，關于重癥監護病房（intensive care unit，ICU）獲得性高鈉血癥（ICU-acquired hypernatremia，IAH）與膿毒癥休克患者臨床軌跡的具體關系及其相關危險因素等問題仍不清楚。因此，IAH目前已成為國內外學者關注的重點。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究納入了2018年8月-2022年12月在蘇州大學附屬第一醫院ICU收治的116例膿毒癥休克患者。將患者分為兩組：IAH組（n = 62，53.45%）和正常血鈉組（n = 54，46.55%）。其中，男性76例，女性40例。納入標準為：（1）年齡≥18歲；（2）入ICU之后血鈉濃度超過135mmol/L；（3）膿毒癥休克。排除標準為：（1）血清鈉濃度數據缺失的患者；（2）腦死亡的患者；（3）可能在48h內死亡的患者；（4）低鈉血癥患者。
1.2 方法
收集膿毒癥休克患者的臨床資料，包括：年齡、性別、高血壓病史、糖尿病病史、冠心病病史、腦出血病史、腦梗死病史、腎功能不全、膿毒癥相關性腦病（sepsis-associated encephalopathy，SAE）、K+、Ca2+、Cl-、尿素氮/肌酐、白蛋白、前白蛋白、胱抑素C、降鈣素原、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細胞、淋巴細胞數、活化部分凝血活酶時間、凝血酶原時間、肌紅蛋白、肌酸磷酸激酶同工酶、熱峰、是否機械通氣治療、是否行連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement treatment，CRRT）、APACHE II評分、全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）、慢性危重病（chronic critical illness，CCI）、快速恢復（rapid recovery，RR）、PICS、ICU住院時間、ICU外住院時長、血糖峰值、腸內營養（enteral nutrition，EN）制劑中含鈉量及尿量等。并評估IAH及其持續天數對患者28天存活率的影響。
CCI：ICU住院時間≥14d、并存在持續器官功能障礙；RR：14d內出院、器官功能障礙得到恢復；PICS：住院時間>14d、持續CRP>50 mg/L、總淋巴細胞計數<0.8×109/L、住院期間體重下降>10%或體重指數<18kg/m2、白蛋白<30g/L；膿毒癥：感染后序貫器官衰竭評估評分每日變化≥2分；膿毒癥休克：確定為膿毒癥后需要使用血管升壓藥物維持平均動脈壓≥65 mm Hg和血清乳酸水平>2mmol/L。
1.3 統計學方法
采用SPSS 25.0統計軟件。正態分布資料計量數據用均數±標準差（±s）表示，計數資料用百分比（%）表示；偏態分布資料用中位數［四分位（P25，P75）］表示。二分類變量采用χ2檢驗，正態分布的連續性變量用的t檢驗，非正態分布的連續性變量用的Mann-Whitney U檢驗比較兩組間的差異。對導致IAH的危險因素進行單因素logistic回歸分析，對有統計學意義的變量進行多因素logistic回歸分析。在確定獨立危險因素后進行受試者工作特征（ROC）曲線分析，計算單個獨立危險因素的曲線下面積（AUC）。采用Kaplan-Meier曲線評估IAH及其持續天數對膿毒癥休克患者28d存活率的影響。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 膿毒癥休克患者基本臨床特征
如表1所示，腎功能不全、K+濃度、熱峰、是否行機械通氣、SAE、CCI、RR、PICS和ICU住院時間差異有統計學意義（P<0.05）。
表1
膿毒癥休克患者基本臨床特征
2.2 導致IAH發生的危險因素分析
單因素logistic回歸分析顯示：腎病病史、熱峰、SAE、前3天總尿量、利尿劑使用和EN中含鈉量670mg是發生IAH的危險因素。多因素logistic回歸分析顯示：前3d總尿量（OR=1.09，95% CI=1.01～1.16，P=0.019）]和腸內營養制劑中含鈉量（670 mg）（OR=6.00，95%CI=1.61～22.42，P=0.006）是導致IAH發生的獨立危險因素（表2）。
表2
膿毒癥休克患者獲得性高鈉血癥的危險因素分析
2.3 預測IAH的發生
如圖1和表3所示，第1d~第3d的尿量對IAH具有較好的預測潛力。值得注意的是，前3d總尿量的AUC達到0.800（95%CI=0.678～0.922，P=0.001）時，表明這3個變量的組合比單獨的任何一個變量更能預測IAH的發生。然而，EN的ROC曲線及其對應的AUC=0.603（95%CI=0.426～0.780，P=0.274）<0.7。
圖1
不同指標對預測IAH的ROC曲線
表3
ICU不同預測因素的AUC比較
2.4 IAH及其持續天數對膿毒癥休克患者存活率的影響
Kaplan-Meier生存分析顯示，與正常血鈉相比，IAH對膿毒癥休克患者的28d存活率無明顯影響（P=0.410）；IAH的持續天數對膿毒癥休克患者28d存活率的影響有統計學差異（P=0.020）。結果見圖2。
圖2
IAH及其持續天數對膿毒癥休克患者存活率影響的Kaplan-Meier生存分析
a. ICU獲得性高鈉血癥對膿毒癥休克患者28d存活率的影響；b. ICU獲得性高鈉血癥持續天數對膿毒癥休克患者28 d存活率的影響
3 討論
通過對本中心膿毒癥休克患者IAH的回顧性研究，我們完成了兩項重要的臨床觀察。首先，IAH與不良的臨床軌跡（CCI）高度相關；其次，膿毒癥休克患者的預后與高鈉狀態的持續時間顯著相關。因此，我們通過多因素分析確定了IAH的獨立危險因素，并確定了它們的預測效用，為改善膿毒癥休克患者預后提供了新視野。
本研究結果發現高鈉狀態與PICS陽性之間存在顯著相關性（P=0.002）。這也間接證明了膿毒癥患者體內的高鈉狀態和機體的炎癥環境及免疫調節功能密切相關。既往已有研究證明，高鈉狀態可促進巨噬細胞促炎表型的增加及T細胞的活化，進而導致免疫穩態的整體失衡[7-8]。而免疫微環境的變化可以改變下丘腦-垂體-腎上腺軸的活性，導致機體游離水分的丟失，從而造成濃縮性高鈉血癥的發生[9]。可見，二者互為因果關系。由于PICS推動了CCI的發展，導致IAH組患者CCI的發生率顯著高于正常血鈉組（P<0.001），可能是導致ICU患者住院時間延長的原因之一（P<0.001）。顯然，和正常血鈉相比，IAH可導致ICU患者更差的臨床軌跡，故應重視ICU中膿毒癥休克患者血清鈉濃度的升高以及預防IAH的發生。
高鈉血癥的原因一般與體內凈水量的減少和鈉攝入量的增加有關[3, 5, 10]。首先，進入腎元的約65%的鈉被腎小管重新吸收到間質液中，但Henle環的上升支不透水，鈉被持續地泵出，最終導致血鈉水平升高[11]。我們的多因素分析支持了這一理論，即：患者入ICU前3天的總尿量是IAH的獨立危險因素之一，是IAH的良好預測指標（AUC=0.800，95%CI=0.678～0.922，P=0.001）。其次，EN中過高的含鈉量（670 mg）是導致IAH的另一個獨立危險因素。當EN鈉含量為670 mg時，IAH的發生風險增加了6.00倍（P=0.006）。一般認為EN制劑的高滲透壓增加腸道對鈉的吸收，導致真性高鈉血癥，同時腸道需要分泌大量的水分以稀釋溶液濃度，容易造成滲透性腹瀉，導致假性高鈉血癥[12]。因此，通過IAH的危險因素分析，我們建議對于膿毒癥休克的患者應選擇鈉含量較低的EN制劑，并嚴格控制患者尿量及體溫，以減少IAH的發生。
盡管本研究中IAH對膿毒癥休克患者的28d存活率無明顯影響（P=0.410），但IAH的持續天數對該類患者28d存活率具有顯著意義，即高鈉狀態持續時間較長的患者28d存活率顯著更高（P=0.020）。結合既往文獻及本研究的數據［（IAH組患者比血鈉正常組患者伴有更多SAE存在（32.26% vs 14.81%，P=0.029）］，發現該現象的發生可能與SAE相關。因為在膿毒癥高鈉血癥的影響下，腦組織是最先受到影響的器官，腦細胞會迅速失水收縮而出現臨床癥狀[13, 14]。在及時治療顱內高壓期間，雖然理想的血清鈉濃度仍難以確定，但相較于中度和重度的血鈉升高，維持輕度的高鈉血癥可能更有益于改善顱內高壓，從而改善患者的預后[15]。另外一項薈萃分析研究也表明，血清鈉濃度的適當升高可降低顱內壓，降低院內病死率，且不會增加不良神經系統結局的風險[16]。因此，輕度的持續性的高鈉狀態緩解了膿毒癥相關性腦病所致的腦水腫的逐漸進展，最終改善了患者的生存率。但對于適當的輕度高鈉濃度的界定尚未達成共識，需要更多的研究加以證實高鈉的閾值。
綜上所述，我們的研究對膿毒癥休克患者IAH與PICS和臨床軌跡(CCI和RR)之間的關系提供了有價值的見解，同時確定了導致IAH發生的獨立危險因素，提出了高鈉血癥是預測膿毒癥休克患者臨床預后的一個潛在的重要指標。雖然研究結果取得了部分成果，但也存在著一定的局限性，即單中心的研究，樣本量相對較小，許多因素可能混淆IAH與死亡率之間的關系。因此，未來需要大規模的多中心研究，以擴大樣本量，從而排除由于ICU患者的多樣性及膿毒癥休克的復雜性而導致的偏倚。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
