引用本文： 陳波, 韓媛媛, 柴連嬌, 劉陶, 楊蕾伊, 孫建紅, 陳月紅. 癌胚抗原和抗MDA5抗體陽性皮肌炎相關間質性肺疾病預后相關性研究. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(5): 338-342. doi: 10.7507/1671-6205.202301034 復制
皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一種自身免疫性疾病，主要表現為對稱性、進行性四肢近端骨骼肌無力，伴有一系列皮膚表現，且DM常導致間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）。抗黑色素瘤分化相關基因5（melanoma differentiation associated gene 5，MDA5）抗體陽性皮肌炎多表現為無肌病性皮肌炎伴Gottron皮疹，更易合并ILD，當抗MDA5抗體陽性DM合并快速進展型肺間質纖維化（rapidly progressive pulmonary interstitial fibrosis，RPILD）時預后較差，患者多在短時間內因呼吸衰竭死亡，雖然經糖皮質激素及環磷酰胺、環孢素及他克莫司等免疫抑制劑積極治療，患者6個月的死亡率仍高達50%[1]。由于該病異質性較大，積極尋找判斷預后的臨床指標對于盡早識別高危患者，調整治療方案至關重要。研究表明合并RPILD、用力肺活量<50%、血清高鐵蛋白水平、血清高乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平等是不良預后的危險因素[2]。癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）是一種可在胃腸道腫瘤、乳腺癌、卵巢癌及胰腺癌高表達的腫瘤標志物，ILD患者血清CEA水平升高，尤其是合并結締組織病的ILD患者中，但既往關于ILD和CEA關系的研究報道較少。本研究收集抗MDA5抗體陽性DM患者臨床資料進行分析，利用門診系統及電話隨訪結合慢病管理隨訪患者，進行生存分析，探索影響預后相關危險因素。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性收集2017年2月—2021年9月在四川大學華西醫院風濕免疫科和呼吸與危重癥學科確診的抗MDA5抗體陽性皮肌炎相關ILD患者180例，并對合并ILD患者進行分析。納入標準：符合2017年歐洲風濕病聯盟/美國風濕病學會分類標準診斷為皮肌炎且實驗室檢測肌炎特異性抗體提示抗MDA5抗體陽性。排除標準: ① 發病年齡小于18歲；② 伴有惡性腫瘤；③ 伴有嚴重肺部感染；④ 合并其他彌漫性結締組織病的重疊綜合征。該研究已獲得四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會審查批準（2019年審246號）。
1.2 方法
1.2.1 資料收集
將病例按照生存和死亡狀態進行分組，根據患者入院時CEA水平將CEA≥ 4.63 ng/mL定義為CEA高水平（
1.2.2 隨訪
每6個月隨訪1次，采取追蹤門診記錄及電話隨訪患者生存情況，如患者死亡則記錄患者死亡時間。本研究隨訪截止日期為2022年5月1日。
1.3 統計學方法
采用R4.1.2軟件進行統計學分析和作圖。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗對數值型變量進行正態性分布檢驗，符合正態分布的連續變量采用兩獨立樣本t檢驗，不符合正態分布則采用中位數（四分位數）［M（Q1，Q3）］進行統計描述，采用非參數檢驗進行組間比較。對于分類變量，采用例數（百分比）［例（%）］的形式描述，組間比較采用χ2檢驗或精確概率法。采用Cox比例風險回歸分析探討導致抗MDA5抗體陽性皮肌炎相關ILD患者死亡的危險因素，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線生存情況。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 患者的基本信息和臨床資料
共納入180例抗MDA5抗體陽性皮肌炎患者，其中RPILD 57例。男性占32.8%（59/180），患者年齡（50.2±10.7）歲，52例死亡。根據隨訪期內研究對象是否死亡將患者分為生存（n=128）和死亡（n=52） 兩組，與生存組相比死亡組患者出現呼吸困難患者比例更高。死亡組患者血常規中淋巴細胞計數更低，中性粒細胞計數更多；死亡組肌酸激酶水平、CEA≥4.63 ng/mL比例、LDH≥321 IU/L比例、白蛋白<30 g/L比例、C反應蛋白水平顯著高于生存組；此外，死亡組RPILD比例及HRCT評分均顯著高于生存組。結果見表1。
表1
患者的基線資料
2.2 預后相關因素分析
180例抗MDA5抗體陽性皮肌炎相關ILD患者中位隨訪時間為 23.5（18.2，28.0）個月。Kaplan-Meier法分析結果提示CEA≥4.63 ng/mL組患者的生存率顯著低于CEA<4.63 ng/mL組患者（P<0.001）。結果見圖1。
圖1
不同CEA患者的生存率比較
以死亡作為因變量（存活=0，死亡=1），對臨床常見及文獻報道的可能為潛在死亡相關危險因素納入Cox回歸模型進行單因素分析，單因素分析結果見表2。單因素分析具有統計學意義（P<0.05）的變量或臨床具有重要意義的變量納入多因素Cox回歸分析，結果提示［風險比（hazard ratio，HR）=3.01，95%可信區間（confidence interval，CI）1.23～7.32，P=0.015］、合并RPILD（HR=3.87，95%CI 2.09～7.19，P<0.001）、吸煙（HR=2.37，95%CI 1.25～4.47，P=0.008）、LDH≥321 IU/L（HR=2.47，95%CI 1.23～4.96，P=0.011）、白蛋白<30 g/L（HR=2.57，95%CI 1.38～4.78，P=0.003）是抗MDA5抗體陽性皮肌炎相關ILD患者死亡獨立危險因素。
表2
抗MDA5抗體陽性ILD患者死亡風險單因素及多因素Cox回歸分析
3 討論
本研究發現抗MDA5抗體陽性皮肌炎相關ILD患者中，RPILD患者血液中CEA顯著高于非RPILD患者，提示CEA水平升高可能是肺部病變嚴重的一個相關指標，進一步的生存分析提示CEA升高也是抗MDA5抗體陽性皮肌炎合并ILD患者不良預后的危險因素。
抗MDA5抗體可識別由MDA5編碼的RNA解旋酶并參與固有免疫應答。現被認為是病毒感染的關鍵傳感器，介導受感染細胞產生I型干擾素和誘導共同建立抗病毒宿主反應的其他基因[4]，據報道感染新冠病毒肺炎人群中相當部分患者血清中會出現抗MDA5抗體[5]。
抗MDA5抗體陽性皮肌炎患者常常無肌肉受累，又常被稱作無肌病性皮肌炎，可有關節炎、Gottron丘疹、皮疹伴潰瘍、手指和口腔潰瘍及非瘢痕性脫發。此類患者合并ILD風險較高，如合并有RPILD則發生呼吸衰竭和死亡的風險較高，是風濕免疫科最危重疾病之一。目前的研究提示合并ILD的最佳治療方案為糖皮質激素聯合環磷酰胺及鈣調磷酸酶抑制劑，如他克莫司或環孢素三聯方案[1]。其他可選擇的治療還有JAK抑制劑、CD20單抗、人免疫球蛋白、血漿置換及肺移植等[6-7]。即使經過積極治療，部分肺部病變較重患者仍病情進行性加重最終出現呼吸衰竭死亡。因此，尋找可以判斷未來發展為重癥及預測遠期死亡的危險因素對于疾病危險分層及指導治療至關重要。
腫瘤標志物主要由腫瘤細胞及其他細胞產生和釋放，但除腫瘤細胞外還可以由免疫細胞等其他細胞產生，因此在自身免疫性疾病中可伴有腫瘤標志物的升高[8]。CEA在結腸、膀胱、皮膚等部位的先天性固有免疫相關，發揮機體防御作用。是一種腫瘤標志物，最常用于結腸癌的診斷和治療隨訪，CEA升高還可見于肺癌、乳腺癌等其他腫瘤，此外吸煙及其他炎癥性疾病也可伴有CEA水平等升高[9]。已有研究發現CEA在結締組織病相關ILD患者中升高，對干燥綜合征及類風濕關節炎患者ILD的診斷及預后具有重要的價值[10-11]。ILD的主要發病機制可能為持續肺泡上皮細胞損傷、過度修復、上皮細胞凋亡及纖維化，進而分泌細胞因子，CEA可反應上皮細胞增殖及分泌，CEA在結締組織病合并ILD中升高的原因雖尚未完全明確，但是既往研究為分析CEA在結締組織病合并ILD發病機制中提供了新思路[12-13]。關于抗MDA5抗體陽性皮肌炎合并ILD預后的指標較少，該研究提示CEA可能成為具有臨床價值的反映疾病嚴重程度及預后的臨床指標。
本研究尚存在一定的局限性。單中心回顧性研究，可能會存在部分數據記錄不全及選擇性偏倚。對于既往文獻報道的可能會影響預后的一些因素如鐵蛋白、抗MDA5抗體滴度、肺功能等指標未能納入。本研究僅僅納入基線血CEA水平，病程中CEA的動態變化對疾病預后及治療反應的變化尚不清楚，但基線CEA水平升高是抗MDA5抗體陽性皮肌炎相關ILD預后不良指標，缺乏其他腫瘤標志物的水平和疾病嚴重程度及預后的關系。詳細的治療方案如免疫抑制劑藥物類型、劑量以及療程并未被詳細記錄納入數據分析。未來需要多中心、大樣本隊列研究進一步驗證血CEA水平在抗MDA5抗體陽性皮肌炎合并ILD臨床應用價值。
由于ILD在抗MDA5抗體陽性皮肌炎的較高發病率及合并RPILD可發生快速死亡風險，目前臨床缺乏判斷抗MDA5抗體陽性皮肌炎合并ILD遠期預后指標，本研究發現CEA升高是預后不良危險因素，如果能得到更多研究的驗證，將為臨床診治抗MDA5抗體陽性皮肌炎相關ILD提供重要的臨床價值，以幫助疾病危險分層及幫助臨床醫師早期采取合理治療方案以提高患者生存幾率。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一種自身免疫性疾病，主要表現為對稱性、進行性四肢近端骨骼肌無力，伴有一系列皮膚表現，且DM常導致間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）。抗黑色素瘤分化相關基因5（melanoma differentiation associated gene 5，MDA5）抗體陽性皮肌炎多表現為無肌病性皮肌炎伴Gottron皮疹，更易合并ILD，當抗MDA5抗體陽性DM合并快速進展型肺間質纖維化（rapidly progressive pulmonary interstitial fibrosis，RPILD）時預后較差，患者多在短時間內因呼吸衰竭死亡，雖然經糖皮質激素及環磷酰胺、環孢素及他克莫司等免疫抑制劑積極治療，患者6個月的死亡率仍高達50%[1]。由于該病異質性較大，積極尋找判斷預后的臨床指標對于盡早識別高危患者，調整治療方案至關重要。研究表明合并RPILD、用力肺活量<50%、血清高鐵蛋白水平、血清高乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平等是不良預后的危險因素[2]。癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）是一種可在胃腸道腫瘤、乳腺癌、卵巢癌及胰腺癌高表達的腫瘤標志物，ILD患者血清CEA水平升高，尤其是合并結締組織病的ILD患者中，但既往關于ILD和CEA關系的研究報道較少。本研究收集抗MDA5抗體陽性DM患者臨床資料進行分析，利用門診系統及電話隨訪結合慢病管理隨訪患者，進行生存分析，探索影響預后相關危險因素。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性收集2017年2月—2021年9月在四川大學華西醫院風濕免疫科和呼吸與危重癥學科確診的抗MDA5抗體陽性皮肌炎相關ILD患者180例，并對合并ILD患者進行分析。納入標準：符合2017年歐洲風濕病聯盟/美國風濕病學會分類標準診斷為皮肌炎且實驗室檢測肌炎特異性抗體提示抗MDA5抗體陽性。排除標準: ① 發病年齡小于18歲；② 伴有惡性腫瘤；③ 伴有嚴重肺部感染；④ 合并其他彌漫性結締組織病的重疊綜合征。該研究已獲得四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會審查批準（2019年審246號）。
1.2 方法
1.2.1 資料收集
將病例按照生存和死亡狀態進行分組，根據患者入院時CEA水平將CEA≥ 4.63 ng/mL定義為CEA高水平（
1.2.2 隨訪
每6個月隨訪1次，采取追蹤門診記錄及電話隨訪患者生存情況，如患者死亡則記錄患者死亡時間。本研究隨訪截止日期為2022年5月1日。
1.3 統計學方法
采用R4.1.2軟件進行統計學分析和作圖。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗對數值型變量進行正態性分布檢驗，符合正態分布的連續變量采用兩獨立樣本t檢驗，不符合正態分布則采用中位數（四分位數）［M（Q1，Q3）］進行統計描述，采用非參數檢驗進行組間比較。對于分類變量，采用例數（百分比）［例（%）］的形式描述，組間比較采用χ2檢驗或精確概率法。采用Cox比例風險回歸分析探討導致抗MDA5抗體陽性皮肌炎相關ILD患者死亡的危險因素，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線生存情況。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 患者的基本信息和臨床資料
共納入180例抗MDA5抗體陽性皮肌炎患者，其中RPILD 57例。男性占32.8%（59/180），患者年齡（50.2±10.7）歲，52例死亡。根據隨訪期內研究對象是否死亡將患者分為生存（n=128）和死亡（n=52） 兩組，與生存組相比死亡組患者出現呼吸困難患者比例更高。死亡組患者血常規中淋巴細胞計數更低，中性粒細胞計數更多；死亡組肌酸激酶水平、CEA≥4.63 ng/mL比例、LDH≥321 IU/L比例、白蛋白<30 g/L比例、C反應蛋白水平顯著高于生存組；此外，死亡組RPILD比例及HRCT評分均顯著高于生存組。結果見表1。
表1
患者的基線資料
2.2 預后相關因素分析
180例抗MDA5抗體陽性皮肌炎相關ILD患者中位隨訪時間為 23.5（18.2，28.0）個月。Kaplan-Meier法分析結果提示CEA≥4.63 ng/mL組患者的生存率顯著低于CEA<4.63 ng/mL組患者（P<0.001）。結果見圖1。
圖1
不同CEA患者的生存率比較
以死亡作為因變量（存活=0，死亡=1），對臨床常見及文獻報道的可能為潛在死亡相關危險因素納入Cox回歸模型進行單因素分析，單因素分析結果見表2。單因素分析具有統計學意義（P<0.05）的變量或臨床具有重要意義的變量納入多因素Cox回歸分析，結果提示［風險比（hazard ratio，HR）=3.01，95%可信區間（confidence interval，CI）1.23～7.32，P=0.015］、合并RPILD（HR=3.87，95%CI 2.09～7.19，P<0.001）、吸煙（HR=2.37，95%CI 1.25～4.47，P=0.008）、LDH≥321 IU/L（HR=2.47，95%CI 1.23～4.96，P=0.011）、白蛋白<30 g/L（HR=2.57，95%CI 1.38～4.78，P=0.003）是抗MDA5抗體陽性皮肌炎相關ILD患者死亡獨立危險因素。
表2
抗MDA5抗體陽性ILD患者死亡風險單因素及多因素Cox回歸分析
3 討論
本研究發現抗MDA5抗體陽性皮肌炎相關ILD患者中，RPILD患者血液中CEA顯著高于非RPILD患者，提示CEA水平升高可能是肺部病變嚴重的一個相關指標，進一步的生存分析提示CEA升高也是抗MDA5抗體陽性皮肌炎合并ILD患者不良預后的危險因素。
抗MDA5抗體可識別由MDA5編碼的RNA解旋酶并參與固有免疫應答。現被認為是病毒感染的關鍵傳感器，介導受感染細胞產生I型干擾素和誘導共同建立抗病毒宿主反應的其他基因[4]，據報道感染新冠病毒肺炎人群中相當部分患者血清中會出現抗MDA5抗體[5]。
抗MDA5抗體陽性皮肌炎患者常常無肌肉受累，又常被稱作無肌病性皮肌炎，可有關節炎、Gottron丘疹、皮疹伴潰瘍、手指和口腔潰瘍及非瘢痕性脫發。此類患者合并ILD風險較高，如合并有RPILD則發生呼吸衰竭和死亡的風險較高，是風濕免疫科最危重疾病之一。目前的研究提示合并ILD的最佳治療方案為糖皮質激素聯合環磷酰胺及鈣調磷酸酶抑制劑，如他克莫司或環孢素三聯方案[1]。其他可選擇的治療還有JAK抑制劑、CD20單抗、人免疫球蛋白、血漿置換及肺移植等[6-7]。即使經過積極治療，部分肺部病變較重患者仍病情進行性加重最終出現呼吸衰竭死亡。因此，尋找可以判斷未來發展為重癥及預測遠期死亡的危險因素對于疾病危險分層及指導治療至關重要。
腫瘤標志物主要由腫瘤細胞及其他細胞產生和釋放，但除腫瘤細胞外還可以由免疫細胞等其他細胞產生，因此在自身免疫性疾病中可伴有腫瘤標志物的升高[8]。CEA在結腸、膀胱、皮膚等部位的先天性固有免疫相關，發揮機體防御作用。是一種腫瘤標志物，最常用于結腸癌的診斷和治療隨訪，CEA升高還可見于肺癌、乳腺癌等其他腫瘤，此外吸煙及其他炎癥性疾病也可伴有CEA水平等升高[9]。已有研究發現CEA在結締組織病相關ILD患者中升高，對干燥綜合征及類風濕關節炎患者ILD的診斷及預后具有重要的價值[10-11]。ILD的主要發病機制可能為持續肺泡上皮細胞損傷、過度修復、上皮細胞凋亡及纖維化，進而分泌細胞因子，CEA可反應上皮細胞增殖及分泌，CEA在結締組織病合并ILD中升高的原因雖尚未完全明確，但是既往研究為分析CEA在結締組織病合并ILD發病機制中提供了新思路[12-13]。關于抗MDA5抗體陽性皮肌炎合并ILD預后的指標較少，該研究提示CEA可能成為具有臨床價值的反映疾病嚴重程度及預后的臨床指標。
本研究尚存在一定的局限性。單中心回顧性研究，可能會存在部分數據記錄不全及選擇性偏倚。對于既往文獻報道的可能會影響預后的一些因素如鐵蛋白、抗MDA5抗體滴度、肺功能等指標未能納入。本研究僅僅納入基線血CEA水平，病程中CEA的動態變化對疾病預后及治療反應的變化尚不清楚，但基線CEA水平升高是抗MDA5抗體陽性皮肌炎相關ILD預后不良指標，缺乏其他腫瘤標志物的水平和疾病嚴重程度及預后的關系。詳細的治療方案如免疫抑制劑藥物類型、劑量以及療程并未被詳細記錄納入數據分析。未來需要多中心、大樣本隊列研究進一步驗證血CEA水平在抗MDA5抗體陽性皮肌炎合并ILD臨床應用價值。
由于ILD在抗MDA5抗體陽性皮肌炎的較高發病率及合并RPILD可發生快速死亡風險，目前臨床缺乏判斷抗MDA5抗體陽性皮肌炎合并ILD遠期預后指標，本研究發現CEA升高是預后不良危險因素，如果能得到更多研究的驗證，將為臨床診治抗MDA5抗體陽性皮肌炎相關ILD提供重要的臨床價值，以幫助疾病危險分層及幫助臨床醫師早期采取合理治療方案以提高患者生存幾率。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
