胃癌（gastric cancer，GC）是消化道實體瘤最常見的形式之一，目前已成為全球第三大癌癥相關死亡原因[1]。由于GC缺乏典型早期癥狀，多數患者就診時已處于疾病晚期，中位生存期（median overall survival，mOS）僅為8個月[2]，面臨喪失手術時機、化療耐藥等諸多問題，造成不良的預后。晚期GC常用的治療方法通常有化療、放療和靶向治療。傳統化療方案手段在對抗腫瘤的同時也為患者帶來較重的身體負擔，免疫療法已成為近年來晚期GC的新療法，對腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）不斷的探索及研究，極大地促進了晚期GC治療的進展。抗體-藥物偶聯物（antibody-drug conjugate，ADC）應運而生，其通過化學鍵將抗體與有效載荷連接，以單克隆抗體（monoclonal antibody，mAb）作為載體，將細胞毒性藥物靶向至特定腫瘤細胞，在體內，mAb通過偶聯物與毒素結合，在與靶細胞結合后，被溶酶體內吞降解，具有細胞毒性的小分子藥物隨即釋放，從而實現其抗腫瘤的目的[3-5]。在藥代動力學和有效載荷效力方面，ADC表現出針對腫瘤細胞系的高效作用力[6]，成為腫瘤學領域中一類具有生命力的新型生物藥物化合物。ADC在各種腫瘤試驗中表現出顯著的優勢，迄今為止，許多ADC藥物已獲得美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）和中國國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）的批準進入臨床。最新試驗數據[7-8]表明：ADC藥物對人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）陽性乳腺癌具有較為理想的治療結果，值得注意的是，整合最新轉錄組學、蛋白質組學和代謝組學數據，GC相較HER2陽性乳腺癌具有更高的HER2表達異質性。筆者就ADC相關藥物在GC中的作用及臨床意義的最新研究進展進行綜述。
1 ADC的結構與作用
1.1 ADC的結構
ADC由3個組成部分構成，即抗體、具有細胞毒性的有效載荷和連接它們的抗體-藥物偶聯裝置，其通過依靠抗體部分的針對腫瘤細胞表達的特異性靶分子識別腫瘤組織[9]。理想中的腫瘤治療模式可以用保羅·埃利希（Paul Ehrlich）于1個多世紀前首次提出的“神奇子彈”理論解釋—某種靶向病原體的生物化合物在遞送該生物化合物的特異性毒素時，“順路”遞送其他物質[10]。ADC實現其功能的難點之一是須具有表達一定程度細胞毒性的有效載荷，使其在瘤體分布后保持對腫瘤細胞的有效濃度，但通常情況下，僅有有限數量（≤4個）的有效載荷可以成功與抗體分子連接，這也被稱作藥物抗體比（drug-to-antibody ratio，DAR），DAR值的高低與藥物治療效果成正比[11-12]。不難理解，多結構域的ADC治療窗口相較單獨小分子藥物會更寬。ADC在體內的工作模式自mAb與靶抗原的結合開始，內化后偶聯裝置改變，最終在腫瘤組織釋放具有細胞毒性的有效載荷實現抗腫瘤作用[11]。
1.2 ADC的作用
1.2.1 靶抗原與抗體
ADC是否安全有效地實現其功能取決于靶抗原的選擇及其與ADC的mAb之間的相互作用，理想的靶抗原具有區別于正常組織的腫瘤特異性、一定穩定表達水平且全身毒性較低的特點[13]。免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）是ADC運用的主要抗體骨架[14]，目前在研發、實驗階段運用的是IgG1、IgG2或IgG4亞類IgG。這些亞類之間的細微變動牽一發而動全身，可能會影響mAb的溶解度和半衰期，以及它們對免疫效應細胞上表達的不同Fcγ受體（Fcγ receptor，FcγR）的親和力[15-16]。其中，IgG1具有與IgG2和IgG4同樣長的血清半衰期，但其補體與FcγR的結合效率更高[17]。研究[18]發現，較小分子的抗體具有更高的攝取率和滲透率，但目前尚需臨床轉化試驗驗證。與大多數蛋白質一樣，抗體在生產、儲存和運輸過程中都會受到修飾對其結構穩定性和生物活性的影響，進而影響ADC本體[19]。接著，靶抗原通過受體介導的內吞作用有效內化，促進ADC后續釋放針對腫瘤細胞且對非腫瘤細胞毒性較小、友好的有效載荷[20]。
1.2.2 細胞毒素釋放
具有細胞毒性的有效載荷是負責腫瘤細胞殺傷任務的重要執行者。細胞毒性有效載荷是一種小分子藥物，目的是引發目的腫瘤細胞的有效殺傷[21]。具有細胞毒性的有效載荷在到達“目的地”前，會有一定程度的“夭折”和“損耗”，所以理想的有效載荷必須具備高效作用力，即使在累計濃度較低時，仍然能發揮抗腫瘤作用[22]。目前ADC的有效載荷主要通過破壞微管蛋白聚合和誘導DNA損傷來發揮作用[23]。細胞毒性有效載荷通過接頭與抗體連接，因而接頭必須在體內保持穩定，使ADC能夠完整地到達腫瘤細胞，但在內化時必須容易裂解。通常來講，接頭分為可裂解和不可裂解兩種接頭，可裂解接頭根據其特點分為pH敏感型、蛋白酶敏感型和谷胱甘肽敏感型[24]，其中，pH敏感型接頭的穩定性較差，谷胱甘肽敏感型接頭的穩定性較高，不可裂解的接頭與mAb的氨基酸殘基連接后，不可還原，因此在血液中更穩定[25-26]。在TME的氧化還原環境中，在低pH值和細胞外蛋白酶作用下，大多數類型接頭都可以發生腫瘤組織中的細胞外有效載荷釋放且發揮抗腫瘤效力[27]。研究[23, 28-29]發現，部分實體腫瘤細胞因為抗原表達不均使其“逃逸”從而免于被靶向，“旁觀者效應”理論可能是這個問題的有效解決方案，目前已經證實具有可裂解接頭和膜滲透作用的有效載荷的ADC可通過“旁觀者效應”對腫瘤組織中抗原表達陰性的細胞亦產生細胞毒性。
1.2.3 ADC與耐藥
最新研究[30-32]證明，ADC在多種癌癥治療中具有顯著優越性，但隨著研究的深入，耐藥成為亟待解決的研究難點之一。ADC結構的復雜性決定了其耐藥的復雜性，具體來說分為以下幾點：HER2表達下調、信號轉導通路抗體的激活、溶酶體功能的破壞、內化功能的缺陷、運輸途徑中的藥物損耗等。
2 ADC與GC治療
2.1 靶向HER2的ADC
在GC和胃食管交界癌（gastroesophageal junction adenocarcinomas carcinoma，GEJC）中，HER2表達陽性率為4.4%～53.4%，22%的GC患者具有較高的HER2表達，約24%的GC患者具有低HER2表達，HER2狀態決定了GC和GEJC的靶向治療效果[33]。目前靶向GC HER2的幾種ADC正在研究，包括：曲妥珠單抗-美坦新偶聯物（ado-trastuzumab emtansine，T-DM1）-ADC、維迪西妥單抗（disitamab vedotin，RC48）-ADC、德喜曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan T-DXd；DS-8201a）-ADC和 ARX788-ADC。
2.1.1 T-DM1-ADC
T-DM1是一種由曲妥珠單抗（trastuzumab）、抗有絲分裂微管藥物美坦新（maitansine）和硫醚接頭、馬來酰亞胺甲基環己烷羧酸酯偶聯構成[34]。Barok等[35]觀察到T-DM1在體內和體外實驗中對HER2陽性GC細胞系顯示出良好的抗腫瘤效力，除此之外還發現T-DM1在作用于對曲妥珠單抗耐藥的腫瘤細胞時亦有效。與拉帕替尼聯合卡培他濱相比，T-DM1顯著改善了已接受過曲妥珠單抗聯合紫杉烷類藥物的HER2陽性轉移性乳腺癌患者的無進展生存期（progression free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）[36]，目前已被FDA批準用于治療HER2陽性晚期乳腺癌[37]。但是一項隨機化、開放、國際多中心、Ⅱ/Ⅲ期研究試驗[38]驗證發現：T-DM1對既往接受過治療的HER2陽性晚期GC患者的治療效果并不優于紫杉烷類藥物。究其原因，Seo等[39]通過實驗證明在包含曲妥珠單抗的藥物化療失敗后，相當一部分HER2陽性患者表現出HER2陰性轉化、HER2遺傳異質性增加等表現，因此HER2表達的下調說明在開始二線抗HER2治療前需要重新對HER2的表達狀態進行檢查。
2.1.2 RC48-ADC
RC48是一種新型抗HER2的ADC，由赫妥珠單抗（一種新型抗HER2的mAb）通過可裂解接頭偶聯一甲基澳瑞他汀E（monomethyl auristatin E，MMAE）構成，目前已被批準用于治療HER2陽性晚期或轉移的GC/GEJC[40]。在RC48-ADC相關的Ⅰ期試驗[41]中，GC亞組分析表明RC48對HER2陽性GC具有出色的抗腫瘤能力，其客觀緩解率（overall response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）分別達到21.0%和49.1%（臨床試驗信息：NCT02881190）；RC48-ADC相關Ⅱ期研究[42]結果表明ORR為24.8%，中位無進展生存期（median-PFS，mPFS）和OS分別為4.1個月和7.9個月（臨床試驗信息：NCT03556345）。鑒于RC48-ADC在HER2陽性GC中表現出較為突出的臨床意義，其已于2021年被NMPA正式批準進入臨床，適用于至少接受過2種系統化療的HER2過表達局部晚期或轉移性GC/GEJC的患者。
2.1.3 DS-8201a-ADC
DS-8201a-ADC由人源HER2靶向抗體、可裂解的四肽接頭和細胞毒性拓撲異構酶Ⅰ抑制劑有效載荷組成，DAR為8是其突出特點，Takegawa等[43]通過培養HER2陽性GC細胞系（NCI-N87）與持續暴露于T-DM1建立的T-DM1耐藥細胞系（N87-TDMR），以分別驗證其對DS-8201a作用的敏感度，結果表明DS-8201a治療T-DM1耐藥的乳腺癌或GC患者的療效值得更深層次探索。此外，DS-8201a相關的有效性治療效果和臨床安全性Ⅰ期試驗（臨床試驗信息：NCT02564900）[44]表明，DS-8201a已經具有相對安全且有效的抗腫瘤能力，FDA已于2021年批準DS-8201a用于既往接受過基于曲妥珠單抗治療方案的局部晚期或轉移性HER2陽性GC/GEJC患者。
2.1.4 ARX788-ADC
ARX788亦是一種新型ADC，由抗HER2 mAb和微管蛋白抑制劑有效載荷AS269組成，通過摻入抗體中的非天然氨基酸與抗體進行位點特異性偶聯[45]。ARX788在小鼠中表現出較高的血清穩定性和相對較長的ADC半衰期（約為12.5 d）。Skidmore等[46]通過體外實驗證實，與T-DM1相比，ARX788在低表達HER2的細胞系中更易顯示出其優越的活性，與之相對，在正常心肌細胞中沒有活性；其次，ARX788顯著抑制腫瘤生長，并且在HER1高表達和HER2低表達的乳腺癌和GC患者來源的異種移植瘤中表現優于T-DM1。最新的一項Ⅰ期隨機化、開放、國際多中心試驗[47]評估了ARX788對30例晚期GC患者的影響（臨床試驗信息：CTR20190639）：與曲妥珠單抗單藥治療的患者相比，ARX788和曲妥珠單抗聯合治療可顯著改善OS，ORR為37.9% ［95%CI（20.7%，57.7%）］，DCR為55.2% ［95%CI（35.7%，73.6%）］；在中位隨訪時間為10個月時，mPFS和OS分別為4.1個月 ［95%CI（1.4，6.4）個月］和10.7個月 ［95%CI（4.8 個月，未達到）］，中位緩解持續時間為8.4個月 ［95%CI（2.1，18.9）個月］，表明ARX788在HER2陽性晚期胃腺癌患者中表現出有潛力的抗腫瘤活性。目前，ARX788二線應用在HER2陽性晚期GC/GEJC（腺癌）中的有效性及安全性的國際多中心、隨機、對照、Ⅱ/Ⅲ期臨床研究正在進行中，以期有更多的證據支持臨床。
2.2 靶向HER3的ADC
HER3蛋白屬于HER受體酪氨酸激酶（receptor protein-tyrosine kinases，RPTK）家族，在多種實體腫瘤中表達，鑒于其促進細胞增殖的作用，靶向HER3治療可能具有一定臨床意義。目前已知HER3下游信號通路的激活在調節靶向不同腫瘤的治療敏感性中起關鍵作用，學者們通過可裂解接頭將抗HER3抗體EV20與一種類似多卡霉素的衍生物噻吩吲哚NMS-P528通過可切割肽偶聯，生成了一種名為EV20/NMS-P945的新型ADC，該ADC在體外對包括源自胰腺、前列腺、胃、卵巢癌細胞，以及黑色素瘤細胞系顯示出靶向依賴細胞毒性，并在小鼠異種移植腫瘤模型中顯示出治療活性[48]；此外，藥代動力學和毒理學研究[48]發現，該ADC具有良好的終末半衰期和穩定性，耐受性良好，這些數據表明EV20/NMS-P945是一種具有前景的抗HER3表達惡性腫瘤的ADC藥物。
2.3 靶向鳥苷酸環化酶C（guanylyl cyclase C，GC-C）的ADC
GC-C是引起腹瀉的耐熱腸毒素和內源性配體鳥苷和尿鳥苷的受體，主要在腸上皮中表達，調節腸道的液體和離子分泌，GC-C mRNA在外周血和腸道腫瘤中過表達[49]。TAK-264是一種新型ADC，由IgG1 mAb、有效載荷MMAE和蛋白酶可切割接頭（肽馬來酰亞胺-己酰基-纈氨酸-瓜氨酸）組成。一項Ⅰ期研究[50]表明TAK-264具有可控的安全性，初步證據表明在特定胃腸道惡性腫瘤中具有潛在的抗腫瘤活性，另一項實驗結果[51]與之類似，支持上述觀點。
2.4 靶向人滋養細胞表面抗原2（trophoblast surface antigen 2，Trop-2）的ADC
Trop-2是一種跨膜糖蛋白，具有在多種腫瘤中過表達的細胞外結構域，并且相對于正常細胞的表達呈上調狀態，與Trop-2相關的機制和功能研究已經在多種實體瘤中開展[52]。戈沙妥珠單抗（Sacituzumab govitecan，Trodelvy，IMMU-132）是一種由人源化抗Trop-2單克隆抗體（hRS7）與伊立替康的活性代謝物SN-38偶聯而成的ADC，目前的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗證實了IMMU-132在表達Trop-2的腫瘤（包括GC和胰腺癌在內）中具有良好的抗癌活性[53]。此外，與IMMU-132相比，SKB264—一種由2-甲基磺酰基嘧啶作為接頭裝置，偶聯有效載荷（KL610023）與貝洛替康衍生拓撲異構酶Ⅰ抑制劑的新型ADC，其半衰期更長，具有更強的靶向作用和更好的抗腫瘤活性，從而表明SKB264治療表達Trop-2腫瘤的治療潛力更佳[54]。
常見ADC的構成、適應證等見表1。
表1
常見ADC臨床研究與應用總結
3 展望與總結
目前處于腫瘤治療臨床開發各個階段的ADC有上百種，為晚期GC患者的長期治療帶來了希望和曙光。盡管過去這些年來，面對著諸多臨床試驗的失敗，但新興技術的改革提供了諸如生產人源化單克隆抗體所需的所有必要元素、位點特異性偶聯方案、具有不同作用機制的各種有效細胞毒性有效載荷、可適應的接頭技術、先進的分析技術等應對策略[55]，可預見的是，構建ADC的新技術如mAb的替代品（納米抗體、蛋白質支架）有望變為現實。目前亟待解決的問題有：耐藥性的克服、抗原表達異質性的機制研究等。最后，新興靶點的產生可能帶來新的ADC藥物的產生，有望更好地服務于GC的臨床治療。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：吳紫瑤負責查閱文獻、起草和撰寫文章；馬繼春負責修訂文章結構及文章重要論點；祝成樓負責修訂論文格式；達明緒給予指導性意見并對最終文稿的內容進行審閱。
胃癌（gastric cancer，GC）是消化道實體瘤最常見的形式之一，目前已成為全球第三大癌癥相關死亡原因[1]。由于GC缺乏典型早期癥狀，多數患者就診時已處于疾病晚期，中位生存期（median overall survival，mOS）僅為8個月[2]，面臨喪失手術時機、化療耐藥等諸多問題，造成不良的預后。晚期GC常用的治療方法通常有化療、放療和靶向治療。傳統化療方案手段在對抗腫瘤的同時也為患者帶來較重的身體負擔，免疫療法已成為近年來晚期GC的新療法，對腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）不斷的探索及研究，極大地促進了晚期GC治療的進展。抗體-藥物偶聯物（antibody-drug conjugate，ADC）應運而生，其通過化學鍵將抗體與有效載荷連接，以單克隆抗體（monoclonal antibody，mAb）作為載體，將細胞毒性藥物靶向至特定腫瘤細胞，在體內，mAb通過偶聯物與毒素結合，在與靶細胞結合后，被溶酶體內吞降解，具有細胞毒性的小分子藥物隨即釋放，從而實現其抗腫瘤的目的[3-5]。在藥代動力學和有效載荷效力方面，ADC表現出針對腫瘤細胞系的高效作用力[6]，成為腫瘤學領域中一類具有生命力的新型生物藥物化合物。ADC在各種腫瘤試驗中表現出顯著的優勢，迄今為止，許多ADC藥物已獲得美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）和中國國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）的批準進入臨床。最新試驗數據[7-8]表明：ADC藥物對人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）陽性乳腺癌具有較為理想的治療結果，值得注意的是，整合最新轉錄組學、蛋白質組學和代謝組學數據，GC相較HER2陽性乳腺癌具有更高的HER2表達異質性。筆者就ADC相關藥物在GC中的作用及臨床意義的最新研究進展進行綜述。
1 ADC的結構與作用
1.1 ADC的結構
ADC由3個組成部分構成，即抗體、具有細胞毒性的有效載荷和連接它們的抗體-藥物偶聯裝置，其通過依靠抗體部分的針對腫瘤細胞表達的特異性靶分子識別腫瘤組織[9]。理想中的腫瘤治療模式可以用保羅·埃利希（Paul Ehrlich）于1個多世紀前首次提出的“神奇子彈”理論解釋—某種靶向病原體的生物化合物在遞送該生物化合物的特異性毒素時，“順路”遞送其他物質[10]。ADC實現其功能的難點之一是須具有表達一定程度細胞毒性的有效載荷，使其在瘤體分布后保持對腫瘤細胞的有效濃度，但通常情況下，僅有有限數量（≤4個）的有效載荷可以成功與抗體分子連接，這也被稱作藥物抗體比（drug-to-antibody ratio，DAR），DAR值的高低與藥物治療效果成正比[11-12]。不難理解，多結構域的ADC治療窗口相較單獨小分子藥物會更寬。ADC在體內的工作模式自mAb與靶抗原的結合開始，內化后偶聯裝置改變，最終在腫瘤組織釋放具有細胞毒性的有效載荷實現抗腫瘤作用[11]。
1.2 ADC的作用
1.2.1 靶抗原與抗體
ADC是否安全有效地實現其功能取決于靶抗原的選擇及其與ADC的mAb之間的相互作用，理想的靶抗原具有區別于正常組織的腫瘤特異性、一定穩定表達水平且全身毒性較低的特點[13]。免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）是ADC運用的主要抗體骨架[14]，目前在研發、實驗階段運用的是IgG1、IgG2或IgG4亞類IgG。這些亞類之間的細微變動牽一發而動全身，可能會影響mAb的溶解度和半衰期，以及它們對免疫效應細胞上表達的不同Fcγ受體（Fcγ receptor，FcγR）的親和力[15-16]。其中，IgG1具有與IgG2和IgG4同樣長的血清半衰期，但其補體與FcγR的結合效率更高[17]。研究[18]發現，較小分子的抗體具有更高的攝取率和滲透率，但目前尚需臨床轉化試驗驗證。與大多數蛋白質一樣，抗體在生產、儲存和運輸過程中都會受到修飾對其結構穩定性和生物活性的影響，進而影響ADC本體[19]。接著，靶抗原通過受體介導的內吞作用有效內化，促進ADC后續釋放針對腫瘤細胞且對非腫瘤細胞毒性較小、友好的有效載荷[20]。
1.2.2 細胞毒素釋放
具有細胞毒性的有效載荷是負責腫瘤細胞殺傷任務的重要執行者。細胞毒性有效載荷是一種小分子藥物，目的是引發目的腫瘤細胞的有效殺傷[21]。具有細胞毒性的有效載荷在到達“目的地”前，會有一定程度的“夭折”和“損耗”，所以理想的有效載荷必須具備高效作用力，即使在累計濃度較低時，仍然能發揮抗腫瘤作用[22]。目前ADC的有效載荷主要通過破壞微管蛋白聚合和誘導DNA損傷來發揮作用[23]。細胞毒性有效載荷通過接頭與抗體連接，因而接頭必須在體內保持穩定，使ADC能夠完整地到達腫瘤細胞，但在內化時必須容易裂解。通常來講，接頭分為可裂解和不可裂解兩種接頭，可裂解接頭根據其特點分為pH敏感型、蛋白酶敏感型和谷胱甘肽敏感型[24]，其中，pH敏感型接頭的穩定性較差，谷胱甘肽敏感型接頭的穩定性較高，不可裂解的接頭與mAb的氨基酸殘基連接后，不可還原，因此在血液中更穩定[25-26]。在TME的氧化還原環境中，在低pH值和細胞外蛋白酶作用下，大多數類型接頭都可以發生腫瘤組織中的細胞外有效載荷釋放且發揮抗腫瘤效力[27]。研究[23, 28-29]發現，部分實體腫瘤細胞因為抗原表達不均使其“逃逸”從而免于被靶向，“旁觀者效應”理論可能是這個問題的有效解決方案，目前已經證實具有可裂解接頭和膜滲透作用的有效載荷的ADC可通過“旁觀者效應”對腫瘤組織中抗原表達陰性的細胞亦產生細胞毒性。
1.2.3 ADC與耐藥
最新研究[30-32]證明，ADC在多種癌癥治療中具有顯著優越性，但隨著研究的深入，耐藥成為亟待解決的研究難點之一。ADC結構的復雜性決定了其耐藥的復雜性，具體來說分為以下幾點：HER2表達下調、信號轉導通路抗體的激活、溶酶體功能的破壞、內化功能的缺陷、運輸途徑中的藥物損耗等。
2 ADC與GC治療
2.1 靶向HER2的ADC
在GC和胃食管交界癌（gastroesophageal junction adenocarcinomas carcinoma，GEJC）中，HER2表達陽性率為4.4%～53.4%，22%的GC患者具有較高的HER2表達，約24%的GC患者具有低HER2表達，HER2狀態決定了GC和GEJC的靶向治療效果[33]。目前靶向GC HER2的幾種ADC正在研究，包括：曲妥珠單抗-美坦新偶聯物（ado-trastuzumab emtansine，T-DM1）-ADC、維迪西妥單抗（disitamab vedotin，RC48）-ADC、德喜曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan T-DXd；DS-8201a）-ADC和 ARX788-ADC。
2.1.1 T-DM1-ADC
T-DM1是一種由曲妥珠單抗（trastuzumab）、抗有絲分裂微管藥物美坦新（maitansine）和硫醚接頭、馬來酰亞胺甲基環己烷羧酸酯偶聯構成[34]。Barok等[35]觀察到T-DM1在體內和體外實驗中對HER2陽性GC細胞系顯示出良好的抗腫瘤效力，除此之外還發現T-DM1在作用于對曲妥珠單抗耐藥的腫瘤細胞時亦有效。與拉帕替尼聯合卡培他濱相比，T-DM1顯著改善了已接受過曲妥珠單抗聯合紫杉烷類藥物的HER2陽性轉移性乳腺癌患者的無進展生存期（progression free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）[36]，目前已被FDA批準用于治療HER2陽性晚期乳腺癌[37]。但是一項隨機化、開放、國際多中心、Ⅱ/Ⅲ期研究試驗[38]驗證發現：T-DM1對既往接受過治療的HER2陽性晚期GC患者的治療效果并不優于紫杉烷類藥物。究其原因，Seo等[39]通過實驗證明在包含曲妥珠單抗的藥物化療失敗后，相當一部分HER2陽性患者表現出HER2陰性轉化、HER2遺傳異質性增加等表現，因此HER2表達的下調說明在開始二線抗HER2治療前需要重新對HER2的表達狀態進行檢查。
2.1.2 RC48-ADC
RC48是一種新型抗HER2的ADC，由赫妥珠單抗（一種新型抗HER2的mAb）通過可裂解接頭偶聯一甲基澳瑞他汀E（monomethyl auristatin E，MMAE）構成，目前已被批準用于治療HER2陽性晚期或轉移的GC/GEJC[40]。在RC48-ADC相關的Ⅰ期試驗[41]中，GC亞組分析表明RC48對HER2陽性GC具有出色的抗腫瘤能力，其客觀緩解率（overall response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）分別達到21.0%和49.1%（臨床試驗信息：NCT02881190）；RC48-ADC相關Ⅱ期研究[42]結果表明ORR為24.8%，中位無進展生存期（median-PFS，mPFS）和OS分別為4.1個月和7.9個月（臨床試驗信息：NCT03556345）。鑒于RC48-ADC在HER2陽性GC中表現出較為突出的臨床意義，其已于2021年被NMPA正式批準進入臨床，適用于至少接受過2種系統化療的HER2過表達局部晚期或轉移性GC/GEJC的患者。
2.1.3 DS-8201a-ADC
DS-8201a-ADC由人源HER2靶向抗體、可裂解的四肽接頭和細胞毒性拓撲異構酶Ⅰ抑制劑有效載荷組成，DAR為8是其突出特點，Takegawa等[43]通過培養HER2陽性GC細胞系（NCI-N87）與持續暴露于T-DM1建立的T-DM1耐藥細胞系（N87-TDMR），以分別驗證其對DS-8201a作用的敏感度，結果表明DS-8201a治療T-DM1耐藥的乳腺癌或GC患者的療效值得更深層次探索。此外，DS-8201a相關的有效性治療效果和臨床安全性Ⅰ期試驗（臨床試驗信息：NCT02564900）[44]表明，DS-8201a已經具有相對安全且有效的抗腫瘤能力，FDA已于2021年批準DS-8201a用于既往接受過基于曲妥珠單抗治療方案的局部晚期或轉移性HER2陽性GC/GEJC患者。
2.1.4 ARX788-ADC
ARX788亦是一種新型ADC，由抗HER2 mAb和微管蛋白抑制劑有效載荷AS269組成，通過摻入抗體中的非天然氨基酸與抗體進行位點特異性偶聯[45]。ARX788在小鼠中表現出較高的血清穩定性和相對較長的ADC半衰期（約為12.5 d）。Skidmore等[46]通過體外實驗證實，與T-DM1相比，ARX788在低表達HER2的細胞系中更易顯示出其優越的活性，與之相對，在正常心肌細胞中沒有活性；其次，ARX788顯著抑制腫瘤生長，并且在HER1高表達和HER2低表達的乳腺癌和GC患者來源的異種移植瘤中表現優于T-DM1。最新的一項Ⅰ期隨機化、開放、國際多中心試驗[47]評估了ARX788對30例晚期GC患者的影響（臨床試驗信息：CTR20190639）：與曲妥珠單抗單藥治療的患者相比，ARX788和曲妥珠單抗聯合治療可顯著改善OS，ORR為37.9% ［95%CI（20.7%，57.7%）］，DCR為55.2% ［95%CI（35.7%，73.6%）］；在中位隨訪時間為10個月時，mPFS和OS分別為4.1個月 ［95%CI（1.4，6.4）個月］和10.7個月 ［95%CI（4.8 個月，未達到）］，中位緩解持續時間為8.4個月 ［95%CI（2.1，18.9）個月］，表明ARX788在HER2陽性晚期胃腺癌患者中表現出有潛力的抗腫瘤活性。目前，ARX788二線應用在HER2陽性晚期GC/GEJC（腺癌）中的有效性及安全性的國際多中心、隨機、對照、Ⅱ/Ⅲ期臨床研究正在進行中，以期有更多的證據支持臨床。
2.2 靶向HER3的ADC
HER3蛋白屬于HER受體酪氨酸激酶（receptor protein-tyrosine kinases，RPTK）家族，在多種實體腫瘤中表達，鑒于其促進細胞增殖的作用，靶向HER3治療可能具有一定臨床意義。目前已知HER3下游信號通路的激活在調節靶向不同腫瘤的治療敏感性中起關鍵作用，學者們通過可裂解接頭將抗HER3抗體EV20與一種類似多卡霉素的衍生物噻吩吲哚NMS-P528通過可切割肽偶聯，生成了一種名為EV20/NMS-P945的新型ADC，該ADC在體外對包括源自胰腺、前列腺、胃、卵巢癌細胞，以及黑色素瘤細胞系顯示出靶向依賴細胞毒性，并在小鼠異種移植腫瘤模型中顯示出治療活性[48]；此外，藥代動力學和毒理學研究[48]發現，該ADC具有良好的終末半衰期和穩定性，耐受性良好，這些數據表明EV20/NMS-P945是一種具有前景的抗HER3表達惡性腫瘤的ADC藥物。
2.3 靶向鳥苷酸環化酶C（guanylyl cyclase C，GC-C）的ADC
GC-C是引起腹瀉的耐熱腸毒素和內源性配體鳥苷和尿鳥苷的受體，主要在腸上皮中表達，調節腸道的液體和離子分泌，GC-C mRNA在外周血和腸道腫瘤中過表達[49]。TAK-264是一種新型ADC，由IgG1 mAb、有效載荷MMAE和蛋白酶可切割接頭（肽馬來酰亞胺-己酰基-纈氨酸-瓜氨酸）組成。一項Ⅰ期研究[50]表明TAK-264具有可控的安全性，初步證據表明在特定胃腸道惡性腫瘤中具有潛在的抗腫瘤活性，另一項實驗結果[51]與之類似，支持上述觀點。
2.4 靶向人滋養細胞表面抗原2（trophoblast surface antigen 2，Trop-2）的ADC
Trop-2是一種跨膜糖蛋白，具有在多種腫瘤中過表達的細胞外結構域，并且相對于正常細胞的表達呈上調狀態，與Trop-2相關的機制和功能研究已經在多種實體瘤中開展[52]。戈沙妥珠單抗（Sacituzumab govitecan，Trodelvy，IMMU-132）是一種由人源化抗Trop-2單克隆抗體（hRS7）與伊立替康的活性代謝物SN-38偶聯而成的ADC，目前的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗證實了IMMU-132在表達Trop-2的腫瘤（包括GC和胰腺癌在內）中具有良好的抗癌活性[53]。此外，與IMMU-132相比，SKB264—一種由2-甲基磺酰基嘧啶作為接頭裝置，偶聯有效載荷（KL610023）與貝洛替康衍生拓撲異構酶Ⅰ抑制劑的新型ADC，其半衰期更長，具有更強的靶向作用和更好的抗腫瘤活性，從而表明SKB264治療表達Trop-2腫瘤的治療潛力更佳[54]。
常見ADC的構成、適應證等見表1。
表1
常見ADC臨床研究與應用總結
3 展望與總結
目前處于腫瘤治療臨床開發各個階段的ADC有上百種，為晚期GC患者的長期治療帶來了希望和曙光。盡管過去這些年來，面對著諸多臨床試驗的失敗，但新興技術的改革提供了諸如生產人源化單克隆抗體所需的所有必要元素、位點特異性偶聯方案、具有不同作用機制的各種有效細胞毒性有效載荷、可適應的接頭技術、先進的分析技術等應對策略[55]，可預見的是，構建ADC的新技術如mAb的替代品（納米抗體、蛋白質支架）有望變為現實。目前亟待解決的問題有：耐藥性的克服、抗原表達異質性的機制研究等。最后，新興靶點的產生可能帶來新的ADC藥物的產生，有望更好地服務于GC的臨床治療。
重要聲明
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