在中國，肺癌是發生率和死亡率居于第一的癌癥[1]，肺癌中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占80%～85%，其中，新診斷的肺癌病例中Ⅰ期和Ⅱ期占20%、Ⅲ期占30%[2]。在早期可切除的NSCLC中進行手術，手術后大約25%發生了復發[3]，導致5年生存（overall survival，OS）率低。根據美國癌癥聯合委員會（AJCC）TNM分期，基于含鉑兩藥聯合化療是病理分期為Ⅱ期或Ⅲ期的可切除NSCLC的標準輔助治療[4]。然而，含鉑兩藥聯合化療作為新輔助治療在5年生存率方面僅僅提高了5.4%[5]。因此，迫切需要新的治療方式來減少早期NSCLC的復發和延長總生存時間。
免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的出現已經徹底改變了晚期NSCLC的治療策略[6]。其中，特別是程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡配體1（PD-L1）抑制劑聯合化療顯著提高了有效性和安全性[7-9]。這些令人鼓舞的結果為ICIs作為新輔助治療鋪墊了良好的理論基礎。在新輔助治療的條件下，PD-1/PD-L1抑制劑激活腫瘤特異性T細胞，增強對腫瘤抗原的全身免疫，早期根除微轉移性疾病，增加對于腫瘤轉移和復發的控制[10-13]。聯合鉑類藥物化療可通過接觸鈣網蛋白、釋放ATP和高遷移率基團蛋白box-1誘導癌細胞免疫原性死亡[14]。以Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Sintilimab、Toripalimab等PD-1/PD-L1抑制劑為代表對于早期可切除NSCLC的新輔助免疫治療聯合化療研究已經開展了Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期的試驗探索和臨床實踐[15]，結果顯示了具有良好的有效性和安全性。CheckMate-816[16]是目前首個且唯一在ⅠB～ⅢA期在可切除NSCLC取得陽性結果的Ⅲ期臨床試驗，納武利尤單抗聯合化療對作為新輔助治療對比化療病理完全緩解（pCR）提高近11倍，中位無事件進展期（EFS）提高了約50%。2022年3月，美國食品藥品監督管理局（FDA）宣布批準納武利尤單抗與鉑類雙藥化療用于特定可切除NSCLC成人患者新輔助治療。
目前已經有很多新輔助免疫治療聯合化療的相關研究，但是樣本量小、研究結論不統一，新輔助治療在可切除NSCLC患者中的有效性和安全性尚未達成共識，缺乏可靠的臨床數據。因此，迫切需要采用系統評價薈萃分析評估新輔助免疫治療聯合化療對于可切除NSCLC的有效性和安全性，為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究類型
觀察性研究和隨機對照試驗（Ⅰ期或Ⅱ期），隨機對照研究不限制是否采用分配隱藏或盲法。
1.1.2 研究對象
新輔助治療期間接受抗PD-1/PD-L1聯合化學治療的可切除NSCLC患者，年齡≥18歲，其種族、國籍、性別、病理結果、新輔助治療周期不限，且治療期間未服用其他抗腫瘤藥物。
1.1.3 干預措施
接受抗PD-1/PD-L1聯合化療新輔助治療。
1.1.4 結局指標
有效性指標：病理完全緩解率（pCR）、主要病理緩解率（MPR）、客觀緩解率（ORR）、部分緩解率（PR）；手術指標：手術率、R0率；安全性指標：新輔助免疫化療期間不良反應（AEs） 、3～5級AEs發生率等。
1.1.5 排除標準
① 重復文獻；② 單抗治療；③ 綜述、試驗設計或個案報道；④ 沒有報告相關結局指標或相關數據無法獲取的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國知網和萬方數據庫，檢索時限從建庫至2023年3月，搜集抗 PD-1/PD-L1 治療可切除NSCLC的相關臨床試驗，采用主題詞與自由詞相結合的檢索方式。中文主要檢索詞：非小細胞肺癌、肺癌、新輔助免疫化療、臨床研究。英文主要檢索詞：neoadjuvant 、lung neoplasm 、tumor 、cancer 、cacinoma 、non small cell 、SCLC 、Nivolumab、Atezolizumab、Durvalumab、Pembrolizumab、Toripalimab、Camrelizumab、Sintilimab、Tislelizumab、PD-1、PD-L1，以PubMed為例，具體檢索框見框1。
1.3 文獻篩選、資料提取和質量評價
由2位評價員參照納入與排除標準獨立完成本次研究文獻的搜集和篩查，提取數據并交叉核對，如遇分歧，則征求第三方的意見并討論解決，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充，并確定最終納入的文獻。文獻篩選時首先閱讀摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表年限和發表雜志等；② 納入研究對象的基本特征，包括納入例數、平均年齡、病理類型、新輔助治療周期和中位隨訪時間等；③ 質量評價的相關關鍵因素；④ 結局指標，包括病理完全緩解率（pCR）、主要病理緩解率（MPR）、客觀緩解率（ORR）、部分緩解率（PR）、淋巴結降期率、1年總生存期（OS）率等。單臂試驗采用用改進版紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）量表[17]，在原有量表上減少與非暴露組相關的患者選擇和比較的問題以及一個評估結果有關的問題。
1.4 統計學分析
采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析，由于本研究只分析新輔助抗PD-1/PD-L1單抗聯合化學治療的有效性和安全性，不涉及對照組，計算相應的率及標準誤，采用率差（risk difference，RD）及其95%置信區間（95%CI）對pCR、MPR、ORR、PR等效應量進行匯總，通過反方差法計算其合并效應量，此時RD及其標準誤與單個率的效應量及其標準誤等價。對數據進行異質性檢驗，若結果具有同質性（P≥0.10 且 I2≤50%），用固定效應模型進行處理；若數據結果具有異質性（P<0.10 且 I2>50%），則使用隨機效應模型進行處理，并按異質性可能來源（PD-L1 表達、新輔助治療周期、腫瘤分期、病理類型）進行亞組分析。采用漏斗圖評價偏倚程度。P≤0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選流程、結果及質量評價
初步篩選出文獻3 470篇，剔除重復文獻后得到文獻3 185篇，通過篩查和剔除不符合要求文獻后，最終納入文獻26篇[18-43]，涉及總數965例NSCLC患者，納入研究的基本特征見表1，文章篩選流程及結果見圖1。單臂研究經改進版NOS評分量表均為高質量研究；見圖2。
表1
納入研究的基本特征
圖1
文獻篩選流程及結果
PubMed（
圖2
納入單臂研究的質量評估
① ：暴露組的代表性；② ：暴露的確定；③ ：結果評估；④ ：中位隨訪時間＞12個月；⑤ ：隨訪完整性
2.2 Meta分析結果
2.2.1 有效性指標
2.2.1.1 pCR
共納入25個研究[18-40, 42-43]，評估了新輔助免疫化學治療后NSCLC患者的pCR，各項研究之間有顯著的差異性（P＜0.000 01，I2=87%），故使用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，抗PD-1/PD-L1聯合化療新輔助治療可切除NSCLC患者的pCR為39%［RD=0.39，95%CI（0.31，0.47）］；見表2。
表2
抗PD-1/PD-L1聯合化療新輔助治療可切除NSCLC患者結局指標的Meta分析結果
2.2.1.2 MPR
共納入22個研究[18-21, 23-25, 27-31, 33-40, 42-43]，評估了新輔助免疫化學治療后NSCLC患者的MPR，各項研究之間異質性較大（P＜0.000 01，I2=70%），故使用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示抗PD-1/PD-L1聯合化療新輔助治療可切除NSCLC患者的MPR為59%［RD=0.59，95%CI（0.53，0.65）］；見表2。
2.2.1.3 ORR
共納入9個研究[21-23, 28, 31, 33, 39-40, 43]，評估了新輔助免疫化學治療后NSCLC患者的ORR，各項研究之間異質性較大（P=0.03，I2=54%），故使用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示抗PD-1/PD-L1聯合化療新輔助治療可切除NSCLC患者的ORR為72%［RD=0.72，95%CI（0.65，0.80）］；見表2。
2.2.1.4 PR
共納入23個研究[18-19, 21, 23-28, 30-43]，評估了新輔助免疫化學治療后NSCLC患者的PR，各項研究之間異質性較大（P＜0.000 01，I2=75%），故使用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示抗PD-1/PD-L1聯合化療新輔助治療可切除NSCLC患者的PR為62%［RD=0.62，95%CI（0.56，0.69）］；見表2。
2.2.2 手術指標
2.2.2.1 手術率
共納入23個研究[18-22, 24-25, 27-40, 42-43]，評估了新輔助免疫化學治療后NSCLC患者的手術率，各項研究之間異質性較大（P＜0.000 01，I2=83%），故使用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，抗PD-1/PD-L1聯合化療新輔助治療可切除NSCLC患者的手術率為86%［RD=0.86，95%CI（0.81，0.92）］；見表2。
2.2.2.2 R0切除率
共納入18個研究[18, 20-22, 24-26, 28-30, 33-34, 36-40, 42]，評估了新輔助免疫化學治療后NSCLC患者的R0切除率，各項研究間無異質性（P=0.66，I2=0%），故使用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，抗PD-1/PD-L1聯合化療新輔助治療可切除NSCLC患者的R0切除率為94%［RD=0.94，95%CI（0.92，0.97）］；見表2。
2.2.3 安全性指標
2.2.3.1 AEs發生率及3～5級AEs發生率
共納入16個研究[19, 22, 24, 27-30, 34-42]，評估了新輔助免疫化學治療后NSCLC患者的AEs發生率及3～5級AEs發生率，各項研究之間異質性較大（P＜0.000 01，I2＞50%），故使用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，抗PD-1/PD-L1聯合化療新輔助治療可切除NSCLC患者的AEs發生率和3～5級AEs發生率分別為65%［RD=0.65，95%CI（0.52，0.78）］和16%［RD=0.16，95%CI（0.10，0.23）］；見表2。
2.2.4 亞組分析
2.2.4.1 不同新輔助免疫化療周期（2個周期與3個周期）的pCR
共納入15個研究[19-20, 23-24, 26-30, 32, 35-36, 38, 42-43]，評估了不同新輔助免疫化療治療周期后NSCLC患者的pCR，各項研究之間異質性較大（P＜0.000 01，I2=86%），故使用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，抗PD-1/PD-L1聯合化療新輔助治療可切除NSCLC患者的pCR為39%［RD=0.39，95%CI（0.29，0.48）］。亞組結果顯示，經2個周期新輔助免疫化療可切除NSCLC患者的pCR為37%［RD=0.37，95%CI（0.24，0.50）］，經3個周期新輔助免疫化療可切除NSCLC患者的pCR為41%［RD=0.41，95%CI（0.27，0.55）］，提示相比于2周期組，3個周期組會提高可切除NSCLC的pCR，差異有統計學意義；見表3。
表3
不同亞組中抗PD-1/PD-L1聯合化療新輔助治療可切除NSCLC患者pCR的Meta分析結果匯總
2.2.4.2 鱗癌與非鱗癌的pCR
共納入5個研究[18, 26-27, 31, 39]，評估了鱗癌與非鱗癌的NSCLC患者新輔助免疫化療治療后的pCR，各項研究之間異質性較大（P＜0.0001，I2=75%），故使用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示抗PD-1/PD-L1聯合化療新輔助治療可切除NSCLC患者的pCR為35%［RD=0.35，95%CI（0.22，0.48）］。亞組結果顯示，鱗癌組的pCR為37%［RD=0.37，95%CI（0.28，0.47）］，非鱗癌組的pCR為31%［RD=0.31，95%CI（0.05，0.57）］，提示相對于非鱗癌組，鱗癌組有著更高的pCR，差異有統計學意義；見表3。
2.2.4.3 單臂研究與非單臂研究的pCR
共納入25個研究[18-40, 42-43]，評估了單臂研究與非單臂研究的NSCLC患者新輔助免疫化療治療后的pCR，各項研究之間異質性較大（P＜0.000 01，I2=87%），故使用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示抗PD-1/PD-L1聯合化療新輔助治療可切除NSCLC患者的pCR為39%［RD=0.39，95%CI（0.31，0.47）］。亞組結果顯示，單臂研究組的pCR為41%［RD=0.41，95%CI（0.32，0.49）］，非單臂研究組的pCR為34%［RD=0.34，95%CI（0.15，0.52）］，提示相對于非單臂組，單臂組有著更高的pCR，差異有統計學意義；見表3。
2.2.5 發表偏倚
通過對總體pCR制作漏斗圖，觀察Meta分析是否存在發表偏倚，結果顯示各研究分布不完全對稱，提示本研究可能存在發表偏倚；見圖3。
圖3
抗PD-1/PD-L1聯合化療新輔助治療可切除NSCLC患者pCR的發表偏倚
3 討論
肺癌新輔助治療通常是指在手術治療之前，給予化療、放療及免疫等治療方式，以縮小或控制腫瘤的大小和范圍，從而提高R0切除術率并改善預后。具體來說，對于可切除NSCLC，新輔助免疫化療可以減小腫瘤體積，控制腫瘤的生長，縮小手術切除范圍，從而提高手術切除的成功率及手術切除后的生存率[44-46]。
隨著現代腫瘤免疫學的迅速發展，免疫治療已經成為越來越重要的武器，在腫瘤治療中取得了巨大的成功[47]。NADIM研究[27]是第一個公開發表的評估可切除NSCLC新輔助聯合化療的可行性與安全性的試驗，結果顯示，46例患者中41例（89%）完成了根治性手術治療，41例手術患者中34例（83%）出現MPR，26例（63%）出現pCR，且所有出現MPR的患者24個月OS為100%，結果顯示了新輔助免疫聯合化療提高了NSCLC患者手術的有效性以及術后的生存率，NADIM研究開啟了NSCLC新輔助免疫聯合化療的大門，促進了新輔助免疫治療在肺癌領域的進展。
本研究匯總評估了抗PD-1/PD-L1抗體聯合化療新輔助治療可切除NSCLC的有效性和安全性，結果顯示，抗PD-1/PD-L1抗體聯合化療新輔助治療可切除NSCLC匯總的pCR和MPR分別為39%［95%CI（0.31，0.47）］和59%［95%CI（0.53，0.65）］，ORR為72%［95%CI（0.65，0.80）］和PR為62%［RD=0.62，95%CI（0.56，0.69）］。其中25項研究有23項研究的pCR超過了15%，而新輔助化療平均pCR為2%～15%[48-49]，Jia等[50]的Meta分析中顯示抗PD-1/PD-L1單抗新輔助治療NSCLC患者pCR為11.8%，MPR為32.2%，以上數據均證明相比于新輔助化療以及新輔助免疫治療，抗PD-1/PD-L1聯合化療新輔助治療可切除NSCLC有顯著的療效。R0切除率作為延長生存期重要的預測指標之一，對于強調新輔助治療策略的可行性和實用性至關重要[51]。Meta分析結果顯示，手術率達到86%［95%CI（0.81，0.92）］，R0切除率達到94%［95%CI（0.92，0.97）］，這個數字與我們之前僅化療的數據是一致的[52]，新輔助免疫聯合化療并不影響手術率以及手術切除完整性。
安全性方面，抗PD-1/PD-L1聯合化療新輔助治療可切除NSCLC患者表現出較好的安全性，結果顯示，AEs發生率為65%［95%CI（0.52，0.78）］，3級及以上 AEs 發生率為16%［95%CI（0.10，0.23）］，與新輔助化療AEs相比，總體4級AEs發生率為32%[5]，說明新輔助免疫化療安全性較好，死亡率很低，但仍需高度關注不良反應的發生，避免給患者帶來致命性危害。
亞組分析顯示，新輔助免疫化療3個周期比2個周期的pCR高，差異有統計學意義（P＜0.000 01），提示新輔助免疫化療3個周期的療效更好，這與Forde等[16]的研究采取周期數一致，然而，目前4個周期甚至更多周期的數據尚未大量發表，因此很難說明新輔助周期越長，療效越好。對于不同的病理類型，相對于非鱗癌組，鱗癌組有著更高的pCR，差異有統計學意義（P＜0.000 1），提示新輔助免疫化療對于鱗癌患者有著更高的療效，但仍需要更多的臨床試驗來驗證。對于不同的研究類型，單臂研究顯示出更好的療效（P＜0.000 01），pCR為41%［95%CI（0.32，0.4）］，而非單臂研究組的pCR僅為34%［95%CI（0.15，0.52）］，這也說明了單臂研究存在一定偏倚。
單一化療或免疫治療在NSCLC中有效性及安全性較低[53-54]，新輔助化學治療聯合免疫治療大大提高了可切除NSCLC的有效性和安全性，然而，新輔助免疫化療仍然面臨很多的問題：如何選擇治療最佳對象；如何確定一個有效的生物標記物；如何衡量不同治療周期與不良反應發生之間的關系；如何制定術后輔助治療方案及生活質量評估等。期待更多大樣本臨床研究解決目前的問題。
本研究的局限性：首先，本研究采納的文獻大多是單臂研究，納入RCT研究較少，研究的結果有一定的偏倚，需要與臨床實際相結合。其次，研究無法評估新輔助免疫化療長期生存的結果。最后，研究的樣本量偏低，樣本量有限，研究間存在異質性，解釋結果時需謹慎。
綜上所述，抗PD-1/PD-L1聯合化療在可切除NSCLC患者具有顯著的有效性及安全性，鑒于本研究的局限性，仍需要更高質量、更大樣本的臨床研究加以證實。
利益沖突：無。
作者貢獻：李海天負責論文設計、數據整理、初稿撰寫與修改；李斌、劉晴負責論文審閱及修改；陳玉珍、孟于琪、鄭智中、惠一鳴負責內容指導；李海天、劉晴、陳玉珍負責數據采集及納入文獻篩選。
在中國，肺癌是發生率和死亡率居于第一的癌癥[1]，肺癌中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占80%～85%，其中，新診斷的肺癌病例中Ⅰ期和Ⅱ期占20%、Ⅲ期占30%[2]。在早期可切除的NSCLC中進行手術，手術后大約25%發生了復發[3]，導致5年生存（overall survival，OS）率低。根據美國癌癥聯合委員會（AJCC）TNM分期，基于含鉑兩藥聯合化療是病理分期為Ⅱ期或Ⅲ期的可切除NSCLC的標準輔助治療[4]。然而，含鉑兩藥聯合化療作為新輔助治療在5年生存率方面僅僅提高了5.4%[5]。因此，迫切需要新的治療方式來減少早期NSCLC的復發和延長總生存時間。
免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的出現已經徹底改變了晚期NSCLC的治療策略[6]。其中，特別是程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡配體1（PD-L1）抑制劑聯合化療顯著提高了有效性和安全性[7-9]。這些令人鼓舞的結果為ICIs作為新輔助治療鋪墊了良好的理論基礎。在新輔助治療的條件下，PD-1/PD-L1抑制劑激活腫瘤特異性T細胞，增強對腫瘤抗原的全身免疫，早期根除微轉移性疾病，增加對于腫瘤轉移和復發的控制[10-13]。聯合鉑類藥物化療可通過接觸鈣網蛋白、釋放ATP和高遷移率基團蛋白box-1誘導癌細胞免疫原性死亡[14]。以Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Sintilimab、Toripalimab等PD-1/PD-L1抑制劑為代表對于早期可切除NSCLC的新輔助免疫治療聯合化療研究已經開展了Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期的試驗探索和臨床實踐[15]，結果顯示了具有良好的有效性和安全性。CheckMate-816[16]是目前首個且唯一在ⅠB～ⅢA期在可切除NSCLC取得陽性結果的Ⅲ期臨床試驗，納武利尤單抗聯合化療對作為新輔助治療對比化療病理完全緩解（pCR）提高近11倍，中位無事件進展期（EFS）提高了約50%。2022年3月，美國食品藥品監督管理局（FDA）宣布批準納武利尤單抗與鉑類雙藥化療用于特定可切除NSCLC成人患者新輔助治療。
目前已經有很多新輔助免疫治療聯合化療的相關研究，但是樣本量小、研究結論不統一，新輔助治療在可切除NSCLC患者中的有效性和安全性尚未達成共識，缺乏可靠的臨床數據。因此，迫切需要采用系統評價薈萃分析評估新輔助免疫治療聯合化療對于可切除NSCLC的有效性和安全性，為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究類型
觀察性研究和隨機對照試驗（Ⅰ期或Ⅱ期），隨機對照研究不限制是否采用分配隱藏或盲法。
1.1.2 研究對象
新輔助治療期間接受抗PD-1/PD-L1聯合化學治療的可切除NSCLC患者，年齡≥18歲，其種族、國籍、性別、病理結果、新輔助治療周期不限，且治療期間未服用其他抗腫瘤藥物。
1.1.3 干預措施
接受抗PD-1/PD-L1聯合化療新輔助治療。
1.1.4 結局指標
有效性指標：病理完全緩解率（pCR）、主要病理緩解率（MPR）、客觀緩解率（ORR）、部分緩解率（PR）；手術指標：手術率、R0率；安全性指標：新輔助免疫化療期間不良反應（AEs） 、3～5級AEs發生率等。
1.1.5 排除標準
① 重復文獻；② 單抗治療；③ 綜述、試驗設計或個案報道；④ 沒有報告相關結局指標或相關數據無法獲取的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國知網和萬方數據庫，檢索時限從建庫至2023年3月，搜集抗 PD-1/PD-L1 治療可切除NSCLC的相關臨床試驗，采用主題詞與自由詞相結合的檢索方式。中文主要檢索詞：非小細胞肺癌、肺癌、新輔助免疫化療、臨床研究。英文主要檢索詞：neoadjuvant 、lung neoplasm 、tumor 、cancer 、cacinoma 、non small cell 、SCLC 、Nivolumab、Atezolizumab、Durvalumab、Pembrolizumab、Toripalimab、Camrelizumab、Sintilimab、Tislelizumab、PD-1、PD-L1，以PubMed為例，具體檢索框見框1。
1.3 文獻篩選、資料提取和質量評價
由2位評價員參照納入與排除標準獨立完成本次研究文獻的搜集和篩查，提取數據并交叉核對，如遇分歧，則征求第三方的意見并討論解決，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充，并確定最終納入的文獻。文獻篩選時首先閱讀摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表年限和發表雜志等；② 納入研究對象的基本特征，包括納入例數、平均年齡、病理類型、新輔助治療周期和中位隨訪時間等；③ 質量評價的相關關鍵因素；④ 結局指標，包括病理完全緩解率（pCR）、主要病理緩解率（MPR）、客觀緩解率（ORR）、部分緩解率（PR）、淋巴結降期率、1年總生存期（OS）率等。單臂試驗采用用改進版紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）量表[17]，在原有量表上減少與非暴露組相關的患者選擇和比較的問題以及一個評估結果有關的問題。
1.4 統計學分析
采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析，由于本研究只分析新輔助抗PD-1/PD-L1單抗聯合化學治療的有效性和安全性，不涉及對照組，計算相應的率及標準誤，采用率差（risk difference，RD）及其95%置信區間（95%CI）對pCR、MPR、ORR、PR等效應量進行匯總，通過反方差法計算其合并效應量，此時RD及其標準誤與單個率的效應量及其標準誤等價。對數據進行異質性檢驗，若結果具有同質性（P≥0.10 且 I2≤50%），用固定效應模型進行處理；若數據結果具有異質性（P<0.10 且 I2>50%），則使用隨機效應模型進行處理，并按異質性可能來源（PD-L1 表達、新輔助治療周期、腫瘤分期、病理類型）進行亞組分析。采用漏斗圖評價偏倚程度。P≤0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選流程、結果及質量評價
初步篩選出文獻3 470篇，剔除重復文獻后得到文獻3 185篇，通過篩查和剔除不符合要求文獻后，最終納入文獻26篇[18-43]，涉及總數965例NSCLC患者，納入研究的基本特征見表1，文章篩選流程及結果見圖1。單臂研究經改進版NOS評分量表均為高質量研究；見圖2。
表1
納入研究的基本特征
圖1
文獻篩選流程及結果
PubMed（
圖2
納入單臂研究的質量評估
① ：暴露組的代表性；② ：暴露的確定；③ ：結果評估；④ ：中位隨訪時間＞12個月；⑤ ：隨訪完整性
2.2 Meta分析結果
2.2.1 有效性指標
2.2.1.1 pCR
共納入25個研究[18-40, 42-43]，評估了新輔助免疫化學治療后NSCLC患者的pCR，各項研究之間有顯著的差異性（P＜0.000 01，I2=87%），故使用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，抗PD-1/PD-L1聯合化療新輔助治療可切除NSCLC患者的pCR為39%［RD=0.39，95%CI（0.31，0.47）］；見表2。
表2
抗PD-1/PD-L1聯合化療新輔助治療可切除NSCLC患者結局指標的Meta分析結果
2.2.1.2 MPR
共納入22個研究[18-21, 23-25, 27-31, 33-40, 42-43]，評估了新輔助免疫化學治療后NSCLC患者的MPR，各項研究之間異質性較大（P＜0.000 01，I2=70%），故使用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示抗PD-1/PD-L1聯合化療新輔助治療可切除NSCLC患者的MPR為59%［RD=0.59，95%CI（0.53，0.65）］；見表2。
2.2.1.3 ORR
共納入9個研究[21-23, 28, 31, 33, 39-40, 43]，評估了新輔助免疫化學治療后NSCLC患者的ORR，各項研究之間異質性較大（P=0.03，I2=54%），故使用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示抗PD-1/PD-L1聯合化療新輔助治療可切除NSCLC患者的ORR為72%［RD=0.72，95%CI（0.65，0.80）］；見表2。
2.2.1.4 PR
共納入23個研究[18-19, 21, 23-28, 30-43]，評估了新輔助免疫化學治療后NSCLC患者的PR，各項研究之間異質性較大（P＜0.000 01，I2=75%），故使用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示抗PD-1/PD-L1聯合化療新輔助治療可切除NSCLC患者的PR為62%［RD=0.62，95%CI（0.56，0.69）］；見表2。
2.2.2 手術指標
2.2.2.1 手術率
共納入23個研究[18-22, 24-25, 27-40, 42-43]，評估了新輔助免疫化學治療后NSCLC患者的手術率，各項研究之間異質性較大（P＜0.000 01，I2=83%），故使用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，抗PD-1/PD-L1聯合化療新輔助治療可切除NSCLC患者的手術率為86%［RD=0.86，95%CI（0.81，0.92）］；見表2。
2.2.2.2 R0切除率
共納入18個研究[18, 20-22, 24-26, 28-30, 33-34, 36-40, 42]，評估了新輔助免疫化學治療后NSCLC患者的R0切除率，各項研究間無異質性（P=0.66，I2=0%），故使用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，抗PD-1/PD-L1聯合化療新輔助治療可切除NSCLC患者的R0切除率為94%［RD=0.94，95%CI（0.92，0.97）］；見表2。
2.2.3 安全性指標
2.2.3.1 AEs發生率及3～5級AEs發生率
共納入16個研究[19, 22, 24, 27-30, 34-42]，評估了新輔助免疫化學治療后NSCLC患者的AEs發生率及3～5級AEs發生率，各項研究之間異質性較大（P＜0.000 01，I2＞50%），故使用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，抗PD-1/PD-L1聯合化療新輔助治療可切除NSCLC患者的AEs發生率和3～5級AEs發生率分別為65%［RD=0.65，95%CI（0.52，0.78）］和16%［RD=0.16，95%CI（0.10，0.23）］；見表2。
2.2.4 亞組分析
2.2.4.1 不同新輔助免疫化療周期（2個周期與3個周期）的pCR
共納入15個研究[19-20, 23-24, 26-30, 32, 35-36, 38, 42-43]，評估了不同新輔助免疫化療治療周期后NSCLC患者的pCR，各項研究之間異質性較大（P＜0.000 01，I2=86%），故使用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，抗PD-1/PD-L1聯合化療新輔助治療可切除NSCLC患者的pCR為39%［RD=0.39，95%CI（0.29，0.48）］。亞組結果顯示，經2個周期新輔助免疫化療可切除NSCLC患者的pCR為37%［RD=0.37，95%CI（0.24，0.50）］，經3個周期新輔助免疫化療可切除NSCLC患者的pCR為41%［RD=0.41，95%CI（0.27，0.55）］，提示相比于2周期組，3個周期組會提高可切除NSCLC的pCR，差異有統計學意義；見表3。
表3
不同亞組中抗PD-1/PD-L1聯合化療新輔助治療可切除NSCLC患者pCR的Meta分析結果匯總
2.2.4.2 鱗癌與非鱗癌的pCR
共納入5個研究[18, 26-27, 31, 39]，評估了鱗癌與非鱗癌的NSCLC患者新輔助免疫化療治療后的pCR，各項研究之間異質性較大（P＜0.0001，I2=75%），故使用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示抗PD-1/PD-L1聯合化療新輔助治療可切除NSCLC患者的pCR為35%［RD=0.35，95%CI（0.22，0.48）］。亞組結果顯示，鱗癌組的pCR為37%［RD=0.37，95%CI（0.28，0.47）］，非鱗癌組的pCR為31%［RD=0.31，95%CI（0.05，0.57）］，提示相對于非鱗癌組，鱗癌組有著更高的pCR，差異有統計學意義；見表3。
2.2.4.3 單臂研究與非單臂研究的pCR
共納入25個研究[18-40, 42-43]，評估了單臂研究與非單臂研究的NSCLC患者新輔助免疫化療治療后的pCR，各項研究之間異質性較大（P＜0.000 01，I2=87%），故使用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示抗PD-1/PD-L1聯合化療新輔助治療可切除NSCLC患者的pCR為39%［RD=0.39，95%CI（0.31，0.47）］。亞組結果顯示，單臂研究組的pCR為41%［RD=0.41，95%CI（0.32，0.49）］，非單臂研究組的pCR為34%［RD=0.34，95%CI（0.15，0.52）］，提示相對于非單臂組，單臂組有著更高的pCR，差異有統計學意義；見表3。
2.2.5 發表偏倚
通過對總體pCR制作漏斗圖，觀察Meta分析是否存在發表偏倚，結果顯示各研究分布不完全對稱，提示本研究可能存在發表偏倚；見圖3。
圖3
抗PD-1/PD-L1聯合化療新輔助治療可切除NSCLC患者pCR的發表偏倚
3 討論
肺癌新輔助治療通常是指在手術治療之前，給予化療、放療及免疫等治療方式，以縮小或控制腫瘤的大小和范圍，從而提高R0切除術率并改善預后。具體來說，對于可切除NSCLC，新輔助免疫化療可以減小腫瘤體積，控制腫瘤的生長，縮小手術切除范圍，從而提高手術切除的成功率及手術切除后的生存率[44-46]。
隨著現代腫瘤免疫學的迅速發展，免疫治療已經成為越來越重要的武器，在腫瘤治療中取得了巨大的成功[47]。NADIM研究[27]是第一個公開發表的評估可切除NSCLC新輔助聯合化療的可行性與安全性的試驗，結果顯示，46例患者中41例（89%）完成了根治性手術治療，41例手術患者中34例（83%）出現MPR，26例（63%）出現pCR，且所有出現MPR的患者24個月OS為100%，結果顯示了新輔助免疫聯合化療提高了NSCLC患者手術的有效性以及術后的生存率，NADIM研究開啟了NSCLC新輔助免疫聯合化療的大門，促進了新輔助免疫治療在肺癌領域的進展。
本研究匯總評估了抗PD-1/PD-L1抗體聯合化療新輔助治療可切除NSCLC的有效性和安全性，結果顯示，抗PD-1/PD-L1抗體聯合化療新輔助治療可切除NSCLC匯總的pCR和MPR分別為39%［95%CI（0.31，0.47）］和59%［95%CI（0.53，0.65）］，ORR為72%［95%CI（0.65，0.80）］和PR為62%［RD=0.62，95%CI（0.56，0.69）］。其中25項研究有23項研究的pCR超過了15%，而新輔助化療平均pCR為2%～15%[48-49]，Jia等[50]的Meta分析中顯示抗PD-1/PD-L1單抗新輔助治療NSCLC患者pCR為11.8%，MPR為32.2%，以上數據均證明相比于新輔助化療以及新輔助免疫治療，抗PD-1/PD-L1聯合化療新輔助治療可切除NSCLC有顯著的療效。R0切除率作為延長生存期重要的預測指標之一，對于強調新輔助治療策略的可行性和實用性至關重要[51]。Meta分析結果顯示，手術率達到86%［95%CI（0.81，0.92）］，R0切除率達到94%［95%CI（0.92，0.97）］，這個數字與我們之前僅化療的數據是一致的[52]，新輔助免疫聯合化療并不影響手術率以及手術切除完整性。
安全性方面，抗PD-1/PD-L1聯合化療新輔助治療可切除NSCLC患者表現出較好的安全性，結果顯示，AEs發生率為65%［95%CI（0.52，0.78）］，3級及以上 AEs 發生率為16%［95%CI（0.10，0.23）］，與新輔助化療AEs相比，總體4級AEs發生率為32%[5]，說明新輔助免疫化療安全性較好，死亡率很低，但仍需高度關注不良反應的發生，避免給患者帶來致命性危害。
亞組分析顯示，新輔助免疫化療3個周期比2個周期的pCR高，差異有統計學意義（P＜0.000 01），提示新輔助免疫化療3個周期的療效更好，這與Forde等[16]的研究采取周期數一致，然而，目前4個周期甚至更多周期的數據尚未大量發表，因此很難說明新輔助周期越長，療效越好。對于不同的病理類型，相對于非鱗癌組，鱗癌組有著更高的pCR，差異有統計學意義（P＜0.000 1），提示新輔助免疫化療對于鱗癌患者有著更高的療效，但仍需要更多的臨床試驗來驗證。對于不同的研究類型，單臂研究顯示出更好的療效（P＜0.000 01），pCR為41%［95%CI（0.32，0.4）］，而非單臂研究組的pCR僅為34%［95%CI（0.15，0.52）］，這也說明了單臂研究存在一定偏倚。
單一化療或免疫治療在NSCLC中有效性及安全性較低[53-54]，新輔助化學治療聯合免疫治療大大提高了可切除NSCLC的有效性和安全性，然而，新輔助免疫化療仍然面臨很多的問題：如何選擇治療最佳對象；如何確定一個有效的生物標記物；如何衡量不同治療周期與不良反應發生之間的關系；如何制定術后輔助治療方案及生活質量評估等。期待更多大樣本臨床研究解決目前的問題。
本研究的局限性：首先，本研究采納的文獻大多是單臂研究，納入RCT研究較少，研究的結果有一定的偏倚，需要與臨床實際相結合。其次，研究無法評估新輔助免疫化療長期生存的結果。最后，研究的樣本量偏低，樣本量有限，研究間存在異質性，解釋結果時需謹慎。
綜上所述，抗PD-1/PD-L1聯合化療在可切除NSCLC患者具有顯著的有效性及安全性，鑒于本研究的局限性，仍需要更高質量、更大樣本的臨床研究加以證實。
利益沖突：無。
作者貢獻：李海天負責論文設計、數據整理、初稿撰寫與修改；李斌、劉晴負責論文審閱及修改；陳玉珍、孟于琪、鄭智中、惠一鳴負責內容指導；李海天、劉晴、陳玉珍負責數據采集及納入文獻篩選。
