肺癌是我國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，嚴重威脅著我國人民群眾的生命健康。局部晚期不可切除非小細胞肺癌異質性高、預后差，同步放化療后度伐利尤單抗鞏固治療是其主要治療模式。近年來，隨著靶向治療及免疫治療的進展，肺癌的治療格局發生改變，一部分原來不可切除的局部晚期或晚期非小細胞肺癌經綜合治療后降期轉化為可手術根治性切除，這種外科治療策略稱為轉化手術。隨著綜合治療模式的進展，其未來或在胸外科中占有越來越高的比重。本文就局部晚期不可切除非小細胞肺癌的治療模式及轉化手術進行綜述。
肺癌是我國發病率和致死率最高的惡性腫瘤，據國家癌癥中心近期公布的我國腫瘤統計數據顯示，2016年我國新發肺癌病例約83萬，因肺癌導致死亡病例約66萬[1]。其中，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌的85%[2]，約20%是局部晚期（Ⅲ期）不可切除NSCLC[3]，其5年生存率約13%～36%[4]。Ⅲ期NSCLC是具有臨床和病理高度異質性的一類疾病，其構成范圍從T1到T4，N0到N3。Ⅲ期不可切除NSCLC目前尚無明確定義，其可分為手術技術上的不可切除及腫瘤學意義上的不可切除。我國《Ⅲ期非小細胞肺癌多學科診療專家共識（2019版）》[5]認為，不可切除的Ⅲ期NSCLC主要包括侵犯食管、心臟、主動脈、肺靜脈的T4，單站N2縱隔淋巴結短徑≥3 cm或多站淋巴結融合成團（CT上淋巴結短徑≥2 cm）的N2患者，以及全部N3患者。亞洲胸部腫瘤研究組專家共識[6]認為不可切除的Ⅲ期NSCLC主要包括侵犯重要結構的T4、多站N2淋巴結受侵和全部N3患者。目前對于Ⅲ期NSCLC的治療推薦經包括腫瘤科、胸外科、放療科、放射科、呼吸科、病理科等在內的多學科診療團隊（multi-disciplinary team，MDT）綜合討論后制定最佳治療策略，但尚缺乏清晰的治療指南，臨床上治療方案差別大、爭議多，是目前臨床上的難點與探索熱點。
手術是早中期NSCLC的主要治療手段，可為患者帶來顯著生存獲益。Ⅲ期不可切除NSCLC由于發現時較晚，手術不能帶來獲益。挽救性手術是對于Ⅲ期不可切除和Ⅳ期寡轉移NSCLC患者的一種代表性手術干預模式，多指從其他方案治療失敗的情況下或在非手術治療后，對殘留病灶或者復發病灶進行手術治療[7]。“轉化手術”理念最初由Shafer等[8]于1977年提出，最早應用于不可切除肝母細胞瘤經放化療后手術切除，其目的在于通過綜合治療達到腫瘤降級降期的效果后進行根治性手術切除。在我國，由湯釗猷教授團隊[9]于1995年首先報道不可切除肝癌的轉化手術，其結果顯示轉化治療不僅使部分不可切除的肝癌達到可切除，并且將術后5年生存率提高到58.5%。轉化手術與挽救性手術的區別在于轉化手術是從其他治療模式達到良好的降期效果后所進行的以根治為目的的手術，而挽救性手術是其他治療模式的一種補救治療。目前對于不可切除NSCLC的治療，“轉化手術”理念尚未普及，轉化手術主要需考慮轉化成功的幾率（轉化率）以及手術是否可為患者帶來生存獲益，其中轉化率代表轉化手術的可行性，而生存獲益則是轉化治療的目的，目前對這兩點尚無統一意見。靶向治療和免疫治療時代的到來，改變了肺癌的治療格局，一部分初始不可切除的局部晚期NSCLC患者經過靶向治療或免疫治療等系統治療后降期轉化為“早中期”NSCLC，這也為手術根治性切除帶來機會。本文對不可切除NSCLC的治療模式及轉化手術在不可切除NSCLC中的作用進行綜述，以期為局部晚期不可切除NSCLC的臨床診療提供思路。
1 同步放化療后免疫鞏固治療模式
放療和手術都是局部治療方法，對于不可切除的局部晚期NSCLC患者，放療是主要的局部治療手段。1968年，Roswit等[10]報道對于局部晚期不可切除的NSCLC患者，放療相比安慰劑可以改善患者預后，從此單純放療成為后續20余年的標準治療手段，但單純放療患者獲益有限，中位總生存時間（overall survival，OS）僅1年左右。1990年，Dillman等[11]開展的一項隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）顯示，在放療的基礎上聯合化療，可以延長患者OS約4個月（13.8個月vs. 9.7個月），5年生存率也由單純放療的約6%升高到17%，放化療成為局部晚期不可切除NSCLC的標準治療模式。化療聯合放療的時間順序成為后續研究的重點，2005年發表的NPC-95-01研究[12]（16.3個月vs. 14.5個月）、2011年發表的RTOG 9410研究[13]（17.0個月 vs. 14.6個月）等多項臨床研究發現，同步放化療較序貫放化療可延長患者的OS。2010年，Aupérin等[14]納入6項研究、1 205例患者的Meta分析發現，同步放化療較序貫放化療3年和5年OS的絕對獲益率分別為5.7%和4.5%，因此同步放化療在未來相當長時間里成為局部晚期不可切除NSCLC的標準治療模式。
盡管幾十年來在放療技術及化療方案上不斷探索改進，但是同步放化療的效果并不理想，患者的5年生存率僅有15%～25%[15]，所以迫切需要新的治療模式來改善此類患者的預后。免疫治療，主要指免疫檢查點抑制劑治療，通過阻斷T淋巴細胞上表達的檢查點受體及其在腫瘤細胞中表達的配體的抑制信號來提高抗腫瘤免疫。大量研究[16-18]表明，放療和化療可以增加程序性細胞死亡蛋白-1配體（programmed cell death ligand 1，PD-L1）的表達，引起腫瘤細胞的DNA損傷和細胞死亡，增加腫瘤相關新抗原的產生和細胞損傷的分子信號，促進T細胞活化，增加程序性細胞死亡蛋白-1/PD-L1抗體的療效。PACIFIC研究[19]創新性地將免疫治療用于同步放化療后的鞏固治療，結果顯示對于Ⅲ期不可切除的NSCLC患者，同步放化療后度伐利尤單抗鞏固治療組與安慰劑組的無進展生存期（progression-free survival，PFS）分別為16.9個月和5.6個月，度伐利尤單抗組和安慰劑組的中位OS分別為47.5個月和29.1個月。PACIFIC研究[19]表明，放化療后的免疫鞏固治療為Ⅲ期不可切除的NSCLC患者帶來了顯著生存獲益，但其在試驗設計上有其特別之處，首先所有患者是在放化療之后而不是放化療之前隨機分組，這樣排除了無法耐受同步放化療或者在放化療期間疾病進展的患者，納入了治療效果較好的患者。而在一項真實世界研究[20]中，約55%的Ⅲ期不可切除患者都不能符合PACIFIC納入標準。第二，其入組標準對“不可切除”沒有明確定義，從而可能會因不同研究者對其認知不同而存在選擇偏移[21]。
2 放化療時代的轉化手術
據統計，Ⅲ期不可切除的NSCLC患者在放化療后局部復發的概率約24%～35%[22-23]。手術可以完整切除病灶，在一定程度上減少腫瘤復發，但是放療引起的纖維化會影響局部組織結構，給手術帶來一定難度。
早在1993年，Fowler等[24]報道了13例局部晚期NSCLC患者在放化療后行手術治療，其中6例行肺葉切除，7例行全肺切除，術后1例肺葉切除患者和5例全肺切除患者出現手術相關并發癥，并且3例全肺切除患者術后因呼吸功能衰竭或支氣管胸膜瘺死亡。如此高的圍術期并發癥發生率及手術相關死亡率可能與放療的高劑量及放療和手術時間間隔短相關，但也說明應該避免行全肺切除。1998年，Eberhardt等[25]報道了一項包含94例不可切除的Ⅲ期NSCLC患者經化療及放化療后行手術治療的Ⅱ期臨床試驗，其中52例ⅢA期，42例ⅢB期，在經過同步放化療4周后接受手術治療，其中62例（66%）完成了放化療并降期轉化為可手術切除患者，50例（53%）完成了R0切除，24例（26%）患者達到了病理完全緩解（pathological complete response，PCR），50例R0切除患者的中位OS為42個月，44例沒有手術或者手術后沒有R0切除的患者中位OS為13個月，表明降期后R0根治性切除可明顯改善生存。2019年，Romero-Vielva等[26]分析了2007—2016年共27例局部晚期不可切除的NSCLC患者在同步放化療后行挽救性肺切除手術，其中14例行肺葉切除術，13例行全肺切除，術后4例患者出現手術相關并發癥，其中1例因支氣管胸膜瘺死亡；放化療后19例（70.37%）患者達到原發灶降期，17例（62.96%）患者達到淋巴結降期，術后中位OS為75.56個月，1年、3年、5年OS率分別為74.1%、57.8%和53.3%；4例患者術后達到PCR，并直至最后一次隨訪依然存活；5例術后病理評估淋巴結降期為N0期的患者中位OS長達107.4個月。
對于可切除或潛在可切除局部晚期NSCLC患者，行放化療后手術與單純放化療相比是否具有生存獲益？2009年，一項Ⅲ期RCT研究[15]納入396例N2期局部晚期NSCLC患者，比較放化療后手術與單純放化療的療效，結果表明放化療后手術組與單純放化療組OS無顯著差異（23.6個月 vs. 22.2個月，P=0.24），放化療后手術組PFS優于單純放化療組（12.8個月 vs. 10.5個月，P=0.017）。其中放化療后手術組的PCR率為18%，達到PCR的患者中位OS為39.8個月，淋巴結降期為N0期的患者中位OS為34.4個月。Ⅲ期RCT臨床試驗ESPATUE研究[27]納入246例局部晚期ⅢA（N2）期及選擇性ⅢB期患者（UICC第6版分期，包括對側縱隔淋巴結轉移的N3，侵犯肺動脈、隆突、左心房、腔靜脈和縱隔的患者），入組患者在經過放化療誘導治療后重新評估可切除性，其中161例達到可手術切除，隨機分為手術組（81例）和繼續放化療組（80例），結果顯示放化療后手術組的5年OS率為44%，單純放化療組的5年OS率為40%（P=0.34）。雖然兩組間OS無顯著差異，但這項研究的5年OS數據是當時最好的OS數據，值得注意的是其手術組PCR率達到33%，這或可說明放化療后手術的PCR率與OS呈正相關。
近年來隨著放療技術、化療藥物、手術設備、術前評估和術后管理的改進，局部晚期不可切除NSCLC患者的轉化手術后并發癥和死亡發生率較低，放化療后轉化手術已經成為一種風險很小的手術，但放化療后手術對比單純放化療未顯示出明顯的生存獲益，這可能與放化療的降期和轉化效果有限有關，但放化療后達到PCR的患者則表現出明顯的生存獲益。放化療后免疫鞏固治療也可以使一部分不可切除患者轉化為可手術根治性切除，但目前還無放化療后免疫治療后手術的相關研究報道。美國臨床試驗注冊中心注冊了一項針對肺上溝瘤在放化療后免疫治療降期后手術的臨床試驗（JCOG1807C）[28]，患者在2個周期同步放化療后行2個周期的免疫治療，然后重新評估可切除性，再決定是否行手術治療，期待其結果為臨床治療帶來參考。
3 靶向治療降期后的轉化手術
對于我國患者來說，肺腺癌發病率較高，而肺腺癌患者中約50%伴表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變，PACIFIC模式對這部分伴基因突變的Ⅲ期不可切除NSCLC患者效果并不好且毒副作用更大。在PACIFIC研究[29]中，EGFR突變的患者中位PFS為10.3個月，短于平均PFS（17.2個月）。一項臨床研究[30]納入37例伴EGFR基因突變的患者，對比行放化療后度伐利尤單抗鞏固治療（PACIFIC模式）與單純放化療的療效。兩組患者的PFS分別為10.3個月和6.9個月，且只有15.4%的患者完成了后續度伐利尤單抗治療，38.5%的患者因在治療中進展停藥，38.5%的患者因嚴重不良反應停藥，可見PACIFIC模式對伴有EGFR基因突變的局部晚期不可切除NSCLC患者預后改善有限。而靶向治療對于EGFR突變的NSCLC患者應答率高，降期效果好，奧希替尼的緩解率高達80%[31]，但大多數患者在8～12個月會獲得性耐藥，在靶向治療降期后將腫瘤病灶根治性切除或可延緩耐藥發生并延長患者的生存期。
2010年，Hishida等[32]報道了9例不可切除Ⅲ～Ⅳ期伴EGFR突變的NSCLC患者在服用吉非替尼一段時間［平均17（2～36）個月］后行手術治療，但其術后中位PFS僅6個月，其最常見復發部位是腦部，這可能與吉非替尼不能通過血腦屏障相關，而且其中大部分患者在術后沒有進行吉非替尼輔助治療，而進行了輔助治療的1例患者PFS達到11個月。2019年Zhang等[33]報道了一項伴隨間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排的N2淋巴結陽性ⅢA期、ⅢB期NSCLC患者在克唑替尼治療后行手術治療的臨床研究。該研究納入11例患者，其中10例患者在靶向治療后部分緩解，1例患者疾病穩定；3例靶向治療后病理淋巴結降期，10例患者達到R0切除，其中2例達到PCR，沒有手術相關嚴重并發癥發生；至隨訪結束有6例患者復發，復發患者的中位PFS為10.1（5.3～20.0）個月；患者術后輔助靶向治療時間不等，值得注意的是有2例患者是在靶向治療停藥后1～2個月復發。2021年我團隊[34]報道了18例伴EGFR或ALK基因突變的ⅢB～Ⅳ期NSCLC在經過靶向治療降期后行根治性手術患者和55例單純行靶向治療患者。結果顯示，靶向治療降期后手術無圍術期嚴重并發癥及手術相關性死亡，靶向治療后手術對比單純靶向治療患者的PFS為23.4個月 vs. 12.9個月，這說明靶向治療降期后轉化手術安全，并能為患者帶來生存獲益。
4 免疫治療降期后的轉化手術
局部晚期不可切除NSCLC患者腫瘤異質性高，抗原表達高。免疫治療降期轉化手術模式與PACIFIC模式的不同之處在于前者將免疫治療放在前面，類似于新輔助治療，可以利用免疫治療的“長拖尾效應”，而后者則是將免疫治療放在后面，在放化療刺激腫瘤抗原釋放后再加入免疫治療。對于不可切除的Ⅲ期NSCLC患者的免疫轉化治療，2020年我國發布的《非小細胞肺癌新輔助免疫治療的專家共識》[35]認為：不可切除的局晚期NSCLC（尤其是選擇性N2和T4期患者）可考慮應用免疫誘導聯合化療或免疫單藥，待降期后，重新評估手術可能性。
目前關于免疫治療降期后的轉化手術研究仍然比較少。2018年，Bott等[36]報道了22例不可切除的晚期腫瘤患者（包括肺腫瘤、黑色素瘤等）行免疫治療后將肺殘存病灶切除（11例肺葉切除），R0切除率為95%，沒有術后90 d內死亡發生，2年OS率為77%，這說明免疫治療后肺葉切除安全可行。NADIM研究[37]表明對于ⅢA期NSCLC患者，術前3個療程的納武利尤單抗聯合化療后降期率高達90%，PCR率達到63%，主要病理學緩解（major pathologic response，MPR）率達到83%，這是迄今為止最高的MPR率和PCR率。近期公布的3年PFS率和OS率分別為81.1%和91.0%[38]。NADIM研究使可切除的ⅢA期NSCLC有望達到治愈。Ⅲ期臨床試驗CheckMate 816研究[39]納入ⅠB～ⅢA期可切除的NSCLC患者，術前應用3個療程的免疫治療聯合化療比單純應用新輔助化療MPR率提高約3倍（36.9% vs. 8.9%），PCR率提高約9倍（24.0% vs. 2.2%）。以上研究提示，免疫治療聯合化療為肺癌患者帶來了顯著降期及較優的病理緩解率。
從2018年開始，有一系列關于局部晚期不可切除的NSCLC經免疫治療聯合化療降期后行根治性切除的病例個案報道[40-43]。但免疫治療降期轉化手術是否安全可行并為患者帶來生存獲益？Chen等[44]報道了7例ⅢA期病例與5例ⅢB期病例在免疫治療聯合化療誘導治療降期后行手術治療，中位隨訪時間為18個月，11例患者無疾病進展。Deng等[45]回顧性分析了51例ⅢB期不可切除的NSCLC患者經免疫治療聯合化療后行手術治療的臨床資料，其中31例患者在降期后行根治性手術切除，其中5例（16.1%）患者有圍術期并發癥，22例（71.0%）患者有淋巴結降期，10例（32.3%）患者達到MPR，降期后手術與降期后未手術以及未降期未手術的患者PFS分別為27.5個月、16.7個月和4.7個月。Boch等[46]報道了13例伴有寡轉移的Ⅳ期NSCLC患者在免疫治療或免疫治療聯合化療后行原發灶切除，術后病理顯示，54%的患者達到PCR，69%的患者達到MPR，其中MPR及PCR患者至隨訪結束均無疾病進展，中位隨訪時間為9（3～28）個月。
綜合來看，免疫治療的降期率和切除率要優于放化療和靶向治療，未來免疫治療后的轉化手術可能會在局部晚期不可切除NSCLC的治療中占越來越大的比重。但是目前免疫治療轉化手術也存在一些問題，如沒有可靠的預測免疫治療的生物標志物，通常PD-L1高表達的患者效果較好，但一些PD-L1表達陰性的患者在免疫治療聯合化療后也取得了良好的降期效果；另外，對于降期后分期的精準評估也是一個問題，目前主要根據iRECIST標準對治療反應進行評估，但是免疫治療后會出現一些假進展情況難以識別，正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）根據病灶體積及標準攝取值變化較CT的徑線測量可以更好地評估免疫治療后反應情況，未來若結合循環腫瘤DNA變化可以更精準地評估患者的治療反應。
5 轉化手術的手術指征與時機
轉化手術的手術指征必須滿足以下2個條件：（1）患者腫瘤取得降期，評估為手術可根治性切除；（2）患者經過系統治療后全身狀況可耐受手術。對于轉化治療后患者療效評估，建議行PET-CT檢查以及胸部增強CT檢查，并由MDT團隊重新評估可切除性。一般情況下，患者經過轉化治療后結局可分為3類：（1）轉化成功，腫瘤緩解：降期為ⅢA期以下可手術切除；（2）疾病穩定或腫瘤部分緩解未達到切除要求：這類患者未降期為手術可根治性切除范圍，若患者一般狀況允許，無明顯耐藥，可維持或加強目前治療，或更換其他治療方案，還有轉化為可手術切除的機會；（3）轉化失敗，腫瘤進展：此類患者通常失去根治性手術機會，可換用其他治療方案，但是轉化治療并不與現行的局部晚期不可切除NSCLC的常規治療相矛盾，若轉化失敗可以繼續行常規治療。
對于轉化成功的患者，手術時機的選擇尤其重要。如靶向治療，大部分患者在治療一段時間后會出現耐藥導致腫瘤進展，若選擇手術時機太晚，在患者出現耐藥腫瘤進展之后再進行手術則術后效果常不理想。因此對于靶向治療后的轉化手術，應在靶向治療期間每個月復查胸部CT觀察腫瘤大小變化，建議在靶向治療3個月后重新評估腫瘤可切除性，若評估為“可手術切除”則行手術治療；對于免疫治療或免疫治療聯合化療，應在2個療程后復查腫瘤大小變化，建議在3～4個療程后重新評估腫瘤可切除性，若評估為“可手術切除”，建議手術時間與治療間隔1個月以上，以免治療引起的纖維化增加手術難度。對于影像學完全緩解的患者，也建議手術治療，因為影像學檢查無法確保所有腫瘤細胞完全失活，手術可以切除原發灶，完全清除未滅活的腫瘤細胞，從而最大程度減少耐藥和復發。對于轉化治療的手術方式，目前尚無公認術式，我們主張行以“根治性切除”為目的的肺葉切除并系統性縱隔淋巴結清掃，絕大部分均可在微創下完成，所以應首先考慮微創切除，若微創切除困難可開放手術，同時應盡可能避免行全肺切除術。
6 總結
目前對于不可切除局部晚期NSCLC行轉化手術仍存在很大爭議，相關數據仍然很少。當前Ⅲ期不可切除NSCLC的標準治療模式仍是同步放化療后免疫鞏固治療，但PACIFIC模式的結果是否已經是Ⅲ期不可切除NSCLC患者的最好預后，轉化手術能否成為PACIFIC模式的替補模式？哪些患者適合轉化手術？轉化手術后病理顯示達到PCR的患者還要不要進行術后輔助治療？術后病理緩解不同的患者是否進行相同的輔助治療？這些問題目前尚無明確答案，需要大樣本的前瞻性RCT來解答。目前美國臨床試驗注冊中心已有多項局部晚期NSCLC靶向治療及免疫治療降期臨床試驗正在進行，我們團隊也正在開展相關臨床研究，如對于伴EGFR基因突變的Ⅲ期不可切除NSCLC患者經靶向治療降期后手術研究（NCT05085054）及不伴基因突變的Ⅲ期不可切除NSCLC患者經免疫治療聯合化療降期后手術研究（NCT04943029），期待其結果可以為Ⅲ期不可切除NSCLC患者帶來更好的預后。
總之，在靶向治療及免疫治療時代，轉化手術在理論及技術上是可行的。在未來，隨著高反應率系統治療的進展，“可切除”與“不可切除”的界限將越來越小，手術的重要作用也有望擴大。若患者存在局部晚期不可切除疾病，可考慮在MDT討論后決定是否可行轉化手術，若患者同意行轉化手術，建議在充分知情同意的前提下進行或者入組臨床研究。
利益沖突：無。
作者貢獻：王明亮負責文章撰寫和修改；廖永德負責文章指導和修正。
肺癌是我國發病率和致死率最高的惡性腫瘤，據國家癌癥中心近期公布的我國腫瘤統計數據顯示，2016年我國新發肺癌病例約83萬，因肺癌導致死亡病例約66萬[1]。其中，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌的85%[2]，約20%是局部晚期（Ⅲ期）不可切除NSCLC[3]，其5年生存率約13%～36%[4]。Ⅲ期NSCLC是具有臨床和病理高度異質性的一類疾病，其構成范圍從T1到T4，N0到N3。Ⅲ期不可切除NSCLC目前尚無明確定義，其可分為手術技術上的不可切除及腫瘤學意義上的不可切除。我國《Ⅲ期非小細胞肺癌多學科診療專家共識（2019版）》[5]認為，不可切除的Ⅲ期NSCLC主要包括侵犯食管、心臟、主動脈、肺靜脈的T4，單站N2縱隔淋巴結短徑≥3 cm或多站淋巴結融合成團（CT上淋巴結短徑≥2 cm）的N2患者，以及全部N3患者。亞洲胸部腫瘤研究組專家共識[6]認為不可切除的Ⅲ期NSCLC主要包括侵犯重要結構的T4、多站N2淋巴結受侵和全部N3患者。目前對于Ⅲ期NSCLC的治療推薦經包括腫瘤科、胸外科、放療科、放射科、呼吸科、病理科等在內的多學科診療團隊（multi-disciplinary team，MDT）綜合討論后制定最佳治療策略，但尚缺乏清晰的治療指南，臨床上治療方案差別大、爭議多，是目前臨床上的難點與探索熱點。
手術是早中期NSCLC的主要治療手段，可為患者帶來顯著生存獲益。Ⅲ期不可切除NSCLC由于發現時較晚，手術不能帶來獲益。挽救性手術是對于Ⅲ期不可切除和Ⅳ期寡轉移NSCLC患者的一種代表性手術干預模式，多指從其他方案治療失敗的情況下或在非手術治療后，對殘留病灶或者復發病灶進行手術治療[7]。“轉化手術”理念最初由Shafer等[8]于1977年提出，最早應用于不可切除肝母細胞瘤經放化療后手術切除，其目的在于通過綜合治療達到腫瘤降級降期的效果后進行根治性手術切除。在我國，由湯釗猷教授團隊[9]于1995年首先報道不可切除肝癌的轉化手術，其結果顯示轉化治療不僅使部分不可切除的肝癌達到可切除，并且將術后5年生存率提高到58.5%。轉化手術與挽救性手術的區別在于轉化手術是從其他治療模式達到良好的降期效果后所進行的以根治為目的的手術，而挽救性手術是其他治療模式的一種補救治療。目前對于不可切除NSCLC的治療，“轉化手術”理念尚未普及，轉化手術主要需考慮轉化成功的幾率（轉化率）以及手術是否可為患者帶來生存獲益，其中轉化率代表轉化手術的可行性，而生存獲益則是轉化治療的目的，目前對這兩點尚無統一意見。靶向治療和免疫治療時代的到來，改變了肺癌的治療格局，一部分初始不可切除的局部晚期NSCLC患者經過靶向治療或免疫治療等系統治療后降期轉化為“早中期”NSCLC，這也為手術根治性切除帶來機會。本文對不可切除NSCLC的治療模式及轉化手術在不可切除NSCLC中的作用進行綜述，以期為局部晚期不可切除NSCLC的臨床診療提供思路。
1 同步放化療后免疫鞏固治療模式
放療和手術都是局部治療方法，對于不可切除的局部晚期NSCLC患者，放療是主要的局部治療手段。1968年，Roswit等[10]報道對于局部晚期不可切除的NSCLC患者，放療相比安慰劑可以改善患者預后，從此單純放療成為后續20余年的標準治療手段，但單純放療患者獲益有限，中位總生存時間（overall survival，OS）僅1年左右。1990年，Dillman等[11]開展的一項隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）顯示，在放療的基礎上聯合化療，可以延長患者OS約4個月（13.8個月vs. 9.7個月），5年生存率也由單純放療的約6%升高到17%，放化療成為局部晚期不可切除NSCLC的標準治療模式。化療聯合放療的時間順序成為后續研究的重點，2005年發表的NPC-95-01研究[12]（16.3個月vs. 14.5個月）、2011年發表的RTOG 9410研究[13]（17.0個月 vs. 14.6個月）等多項臨床研究發現，同步放化療較序貫放化療可延長患者的OS。2010年，Aupérin等[14]納入6項研究、1 205例患者的Meta分析發現，同步放化療較序貫放化療3年和5年OS的絕對獲益率分別為5.7%和4.5%，因此同步放化療在未來相當長時間里成為局部晚期不可切除NSCLC的標準治療模式。
盡管幾十年來在放療技術及化療方案上不斷探索改進，但是同步放化療的效果并不理想，患者的5年生存率僅有15%～25%[15]，所以迫切需要新的治療模式來改善此類患者的預后。免疫治療，主要指免疫檢查點抑制劑治療，通過阻斷T淋巴細胞上表達的檢查點受體及其在腫瘤細胞中表達的配體的抑制信號來提高抗腫瘤免疫。大量研究[16-18]表明，放療和化療可以增加程序性細胞死亡蛋白-1配體（programmed cell death ligand 1，PD-L1）的表達，引起腫瘤細胞的DNA損傷和細胞死亡，增加腫瘤相關新抗原的產生和細胞損傷的分子信號，促進T細胞活化，增加程序性細胞死亡蛋白-1/PD-L1抗體的療效。PACIFIC研究[19]創新性地將免疫治療用于同步放化療后的鞏固治療，結果顯示對于Ⅲ期不可切除的NSCLC患者，同步放化療后度伐利尤單抗鞏固治療組與安慰劑組的無進展生存期（progression-free survival，PFS）分別為16.9個月和5.6個月，度伐利尤單抗組和安慰劑組的中位OS分別為47.5個月和29.1個月。PACIFIC研究[19]表明，放化療后的免疫鞏固治療為Ⅲ期不可切除的NSCLC患者帶來了顯著生存獲益，但其在試驗設計上有其特別之處，首先所有患者是在放化療之后而不是放化療之前隨機分組，這樣排除了無法耐受同步放化療或者在放化療期間疾病進展的患者，納入了治療效果較好的患者。而在一項真實世界研究[20]中，約55%的Ⅲ期不可切除患者都不能符合PACIFIC納入標準。第二，其入組標準對“不可切除”沒有明確定義，從而可能會因不同研究者對其認知不同而存在選擇偏移[21]。
2 放化療時代的轉化手術
據統計，Ⅲ期不可切除的NSCLC患者在放化療后局部復發的概率約24%～35%[22-23]。手術可以完整切除病灶，在一定程度上減少腫瘤復發，但是放療引起的纖維化會影響局部組織結構，給手術帶來一定難度。
早在1993年，Fowler等[24]報道了13例局部晚期NSCLC患者在放化療后行手術治療，其中6例行肺葉切除，7例行全肺切除，術后1例肺葉切除患者和5例全肺切除患者出現手術相關并發癥，并且3例全肺切除患者術后因呼吸功能衰竭或支氣管胸膜瘺死亡。如此高的圍術期并發癥發生率及手術相關死亡率可能與放療的高劑量及放療和手術時間間隔短相關，但也說明應該避免行全肺切除。1998年，Eberhardt等[25]報道了一項包含94例不可切除的Ⅲ期NSCLC患者經化療及放化療后行手術治療的Ⅱ期臨床試驗，其中52例ⅢA期，42例ⅢB期，在經過同步放化療4周后接受手術治療，其中62例（66%）完成了放化療并降期轉化為可手術切除患者，50例（53%）完成了R0切除，24例（26%）患者達到了病理完全緩解（pathological complete response，PCR），50例R0切除患者的中位OS為42個月，44例沒有手術或者手術后沒有R0切除的患者中位OS為13個月，表明降期后R0根治性切除可明顯改善生存。2019年，Romero-Vielva等[26]分析了2007—2016年共27例局部晚期不可切除的NSCLC患者在同步放化療后行挽救性肺切除手術，其中14例行肺葉切除術，13例行全肺切除，術后4例患者出現手術相關并發癥，其中1例因支氣管胸膜瘺死亡；放化療后19例（70.37%）患者達到原發灶降期，17例（62.96%）患者達到淋巴結降期，術后中位OS為75.56個月，1年、3年、5年OS率分別為74.1%、57.8%和53.3%；4例患者術后達到PCR，并直至最后一次隨訪依然存活；5例術后病理評估淋巴結降期為N0期的患者中位OS長達107.4個月。
對于可切除或潛在可切除局部晚期NSCLC患者，行放化療后手術與單純放化療相比是否具有生存獲益？2009年，一項Ⅲ期RCT研究[15]納入396例N2期局部晚期NSCLC患者，比較放化療后手術與單純放化療的療效，結果表明放化療后手術組與單純放化療組OS無顯著差異（23.6個月 vs. 22.2個月，P=0.24），放化療后手術組PFS優于單純放化療組（12.8個月 vs. 10.5個月，P=0.017）。其中放化療后手術組的PCR率為18%，達到PCR的患者中位OS為39.8個月，淋巴結降期為N0期的患者中位OS為34.4個月。Ⅲ期RCT臨床試驗ESPATUE研究[27]納入246例局部晚期ⅢA（N2）期及選擇性ⅢB期患者（UICC第6版分期，包括對側縱隔淋巴結轉移的N3，侵犯肺動脈、隆突、左心房、腔靜脈和縱隔的患者），入組患者在經過放化療誘導治療后重新評估可切除性，其中161例達到可手術切除，隨機分為手術組（81例）和繼續放化療組（80例），結果顯示放化療后手術組的5年OS率為44%，單純放化療組的5年OS率為40%（P=0.34）。雖然兩組間OS無顯著差異，但這項研究的5年OS數據是當時最好的OS數據，值得注意的是其手術組PCR率達到33%，這或可說明放化療后手術的PCR率與OS呈正相關。
近年來隨著放療技術、化療藥物、手術設備、術前評估和術后管理的改進，局部晚期不可切除NSCLC患者的轉化手術后并發癥和死亡發生率較低，放化療后轉化手術已經成為一種風險很小的手術，但放化療后手術對比單純放化療未顯示出明顯的生存獲益，這可能與放化療的降期和轉化效果有限有關，但放化療后達到PCR的患者則表現出明顯的生存獲益。放化療后免疫鞏固治療也可以使一部分不可切除患者轉化為可手術根治性切除，但目前還無放化療后免疫治療后手術的相關研究報道。美國臨床試驗注冊中心注冊了一項針對肺上溝瘤在放化療后免疫治療降期后手術的臨床試驗（JCOG1807C）[28]，患者在2個周期同步放化療后行2個周期的免疫治療，然后重新評估可切除性，再決定是否行手術治療，期待其結果為臨床治療帶來參考。
3 靶向治療降期后的轉化手術
對于我國患者來說，肺腺癌發病率較高，而肺腺癌患者中約50%伴表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變，PACIFIC模式對這部分伴基因突變的Ⅲ期不可切除NSCLC患者效果并不好且毒副作用更大。在PACIFIC研究[29]中，EGFR突變的患者中位PFS為10.3個月，短于平均PFS（17.2個月）。一項臨床研究[30]納入37例伴EGFR基因突變的患者，對比行放化療后度伐利尤單抗鞏固治療（PACIFIC模式）與單純放化療的療效。兩組患者的PFS分別為10.3個月和6.9個月，且只有15.4%的患者完成了后續度伐利尤單抗治療，38.5%的患者因在治療中進展停藥，38.5%的患者因嚴重不良反應停藥，可見PACIFIC模式對伴有EGFR基因突變的局部晚期不可切除NSCLC患者預后改善有限。而靶向治療對于EGFR突變的NSCLC患者應答率高，降期效果好，奧希替尼的緩解率高達80%[31]，但大多數患者在8～12個月會獲得性耐藥，在靶向治療降期后將腫瘤病灶根治性切除或可延緩耐藥發生并延長患者的生存期。
2010年，Hishida等[32]報道了9例不可切除Ⅲ～Ⅳ期伴EGFR突變的NSCLC患者在服用吉非替尼一段時間［平均17（2～36）個月］后行手術治療，但其術后中位PFS僅6個月，其最常見復發部位是腦部，這可能與吉非替尼不能通過血腦屏障相關，而且其中大部分患者在術后沒有進行吉非替尼輔助治療，而進行了輔助治療的1例患者PFS達到11個月。2019年Zhang等[33]報道了一項伴隨間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排的N2淋巴結陽性ⅢA期、ⅢB期NSCLC患者在克唑替尼治療后行手術治療的臨床研究。該研究納入11例患者，其中10例患者在靶向治療后部分緩解，1例患者疾病穩定；3例靶向治療后病理淋巴結降期，10例患者達到R0切除，其中2例達到PCR，沒有手術相關嚴重并發癥發生；至隨訪結束有6例患者復發，復發患者的中位PFS為10.1（5.3～20.0）個月；患者術后輔助靶向治療時間不等，值得注意的是有2例患者是在靶向治療停藥后1～2個月復發。2021年我團隊[34]報道了18例伴EGFR或ALK基因突變的ⅢB～Ⅳ期NSCLC在經過靶向治療降期后行根治性手術患者和55例單純行靶向治療患者。結果顯示，靶向治療降期后手術無圍術期嚴重并發癥及手術相關性死亡，靶向治療后手術對比單純靶向治療患者的PFS為23.4個月 vs. 12.9個月，這說明靶向治療降期后轉化手術安全，并能為患者帶來生存獲益。
4 免疫治療降期后的轉化手術
局部晚期不可切除NSCLC患者腫瘤異質性高，抗原表達高。免疫治療降期轉化手術模式與PACIFIC模式的不同之處在于前者將免疫治療放在前面，類似于新輔助治療，可以利用免疫治療的“長拖尾效應”，而后者則是將免疫治療放在后面，在放化療刺激腫瘤抗原釋放后再加入免疫治療。對于不可切除的Ⅲ期NSCLC患者的免疫轉化治療，2020年我國發布的《非小細胞肺癌新輔助免疫治療的專家共識》[35]認為：不可切除的局晚期NSCLC（尤其是選擇性N2和T4期患者）可考慮應用免疫誘導聯合化療或免疫單藥，待降期后，重新評估手術可能性。
目前關于免疫治療降期后的轉化手術研究仍然比較少。2018年，Bott等[36]報道了22例不可切除的晚期腫瘤患者（包括肺腫瘤、黑色素瘤等）行免疫治療后將肺殘存病灶切除（11例肺葉切除），R0切除率為95%，沒有術后90 d內死亡發生，2年OS率為77%，這說明免疫治療后肺葉切除安全可行。NADIM研究[37]表明對于ⅢA期NSCLC患者，術前3個療程的納武利尤單抗聯合化療后降期率高達90%，PCR率達到63%，主要病理學緩解（major pathologic response，MPR）率達到83%，這是迄今為止最高的MPR率和PCR率。近期公布的3年PFS率和OS率分別為81.1%和91.0%[38]。NADIM研究使可切除的ⅢA期NSCLC有望達到治愈。Ⅲ期臨床試驗CheckMate 816研究[39]納入ⅠB～ⅢA期可切除的NSCLC患者，術前應用3個療程的免疫治療聯合化療比單純應用新輔助化療MPR率提高約3倍（36.9% vs. 8.9%），PCR率提高約9倍（24.0% vs. 2.2%）。以上研究提示，免疫治療聯合化療為肺癌患者帶來了顯著降期及較優的病理緩解率。
從2018年開始，有一系列關于局部晚期不可切除的NSCLC經免疫治療聯合化療降期后行根治性切除的病例個案報道[40-43]。但免疫治療降期轉化手術是否安全可行并為患者帶來生存獲益？Chen等[44]報道了7例ⅢA期病例與5例ⅢB期病例在免疫治療聯合化療誘導治療降期后行手術治療，中位隨訪時間為18個月，11例患者無疾病進展。Deng等[45]回顧性分析了51例ⅢB期不可切除的NSCLC患者經免疫治療聯合化療后行手術治療的臨床資料，其中31例患者在降期后行根治性手術切除，其中5例（16.1%）患者有圍術期并發癥，22例（71.0%）患者有淋巴結降期，10例（32.3%）患者達到MPR，降期后手術與降期后未手術以及未降期未手術的患者PFS分別為27.5個月、16.7個月和4.7個月。Boch等[46]報道了13例伴有寡轉移的Ⅳ期NSCLC患者在免疫治療或免疫治療聯合化療后行原發灶切除，術后病理顯示，54%的患者達到PCR，69%的患者達到MPR，其中MPR及PCR患者至隨訪結束均無疾病進展，中位隨訪時間為9（3～28）個月。
綜合來看，免疫治療的降期率和切除率要優于放化療和靶向治療，未來免疫治療后的轉化手術可能會在局部晚期不可切除NSCLC的治療中占越來越大的比重。但是目前免疫治療轉化手術也存在一些問題，如沒有可靠的預測免疫治療的生物標志物，通常PD-L1高表達的患者效果較好，但一些PD-L1表達陰性的患者在免疫治療聯合化療后也取得了良好的降期效果；另外，對于降期后分期的精準評估也是一個問題，目前主要根據iRECIST標準對治療反應進行評估，但是免疫治療后會出現一些假進展情況難以識別，正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）根據病灶體積及標準攝取值變化較CT的徑線測量可以更好地評估免疫治療后反應情況，未來若結合循環腫瘤DNA變化可以更精準地評估患者的治療反應。
5 轉化手術的手術指征與時機
轉化手術的手術指征必須滿足以下2個條件：（1）患者腫瘤取得降期，評估為手術可根治性切除；（2）患者經過系統治療后全身狀況可耐受手術。對于轉化治療后患者療效評估，建議行PET-CT檢查以及胸部增強CT檢查，并由MDT團隊重新評估可切除性。一般情況下，患者經過轉化治療后結局可分為3類：（1）轉化成功，腫瘤緩解：降期為ⅢA期以下可手術切除；（2）疾病穩定或腫瘤部分緩解未達到切除要求：這類患者未降期為手術可根治性切除范圍，若患者一般狀況允許，無明顯耐藥，可維持或加強目前治療，或更換其他治療方案，還有轉化為可手術切除的機會；（3）轉化失敗，腫瘤進展：此類患者通常失去根治性手術機會，可換用其他治療方案，但是轉化治療并不與現行的局部晚期不可切除NSCLC的常規治療相矛盾，若轉化失敗可以繼續行常規治療。
對于轉化成功的患者，手術時機的選擇尤其重要。如靶向治療，大部分患者在治療一段時間后會出現耐藥導致腫瘤進展，若選擇手術時機太晚，在患者出現耐藥腫瘤進展之后再進行手術則術后效果常不理想。因此對于靶向治療后的轉化手術，應在靶向治療期間每個月復查胸部CT觀察腫瘤大小變化，建議在靶向治療3個月后重新評估腫瘤可切除性，若評估為“可手術切除”則行手術治療；對于免疫治療或免疫治療聯合化療，應在2個療程后復查腫瘤大小變化，建議在3～4個療程后重新評估腫瘤可切除性，若評估為“可手術切除”，建議手術時間與治療間隔1個月以上，以免治療引起的纖維化增加手術難度。對于影像學完全緩解的患者，也建議手術治療，因為影像學檢查無法確保所有腫瘤細胞完全失活，手術可以切除原發灶，完全清除未滅活的腫瘤細胞，從而最大程度減少耐藥和復發。對于轉化治療的手術方式，目前尚無公認術式，我們主張行以“根治性切除”為目的的肺葉切除并系統性縱隔淋巴結清掃，絕大部分均可在微創下完成，所以應首先考慮微創切除，若微創切除困難可開放手術，同時應盡可能避免行全肺切除術。
6 總結
目前對于不可切除局部晚期NSCLC行轉化手術仍存在很大爭議，相關數據仍然很少。當前Ⅲ期不可切除NSCLC的標準治療模式仍是同步放化療后免疫鞏固治療，但PACIFIC模式的結果是否已經是Ⅲ期不可切除NSCLC患者的最好預后，轉化手術能否成為PACIFIC模式的替補模式？哪些患者適合轉化手術？轉化手術后病理顯示達到PCR的患者還要不要進行術后輔助治療？術后病理緩解不同的患者是否進行相同的輔助治療？這些問題目前尚無明確答案，需要大樣本的前瞻性RCT來解答。目前美國臨床試驗注冊中心已有多項局部晚期NSCLC靶向治療及免疫治療降期臨床試驗正在進行，我們團隊也正在開展相關臨床研究，如對于伴EGFR基因突變的Ⅲ期不可切除NSCLC患者經靶向治療降期后手術研究（NCT05085054）及不伴基因突變的Ⅲ期不可切除NSCLC患者經免疫治療聯合化療降期后手術研究（NCT04943029），期待其結果可以為Ⅲ期不可切除NSCLC患者帶來更好的預后。
總之，在靶向治療及免疫治療時代，轉化手術在理論及技術上是可行的。在未來，隨著高反應率系統治療的進展，“可切除”與“不可切除”的界限將越來越小，手術的重要作用也有望擴大。若患者存在局部晚期不可切除疾病，可考慮在MDT討論后決定是否可行轉化手術，若患者同意行轉化手術，建議在充分知情同意的前提下進行或者入組臨床研究。
利益沖突：無。
作者貢獻：王明亮負責文章撰寫和修改；廖永德負責文章指導和修正。