病例介紹　患者，男，52 歲。因“發現乙型肝炎（乙肝）標志物陽性 10 年，發熱伴腹脹半個月”于 2015 年 5 月 28 日入我院。10 年前，患者發現乙肝標志物陽性，自訴監測肝功能正常，未予特殊治療。入院前 2 個月，患者在當地醫院定期復查，相關檢查提示：乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）-DNA 實時熒光檢測>1×10⁸ U/L，腹部彩色多普勒超聲：肝硬化、脾臟長大，開始口服“恩替卡韋分散片（商品名：潤眾）”抗病毒治療。半個月前，患者因“鞘膜積液”在當地醫院行手術治療，術后病理提示為“炎性改變”。術后第 2 天開始，患者出現發熱，多于午后出現，最高體溫達 39.6℃，伴有乏力、納差、咳嗽、咳白色黏痰，當地醫院給予常規抗感染治療及非甾體類抗炎藥處理后，患者體溫下降不明顯，并逐漸出現腹脹及左側腹部疼痛，不伴有便秘、腹瀉、解黑便，遂即轉診于我院。入院體格檢查：體溫 38.7℃，呼吸 19 次/min，心率 86 次/min，血壓 124/73 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。皮膚鞏膜無明顯黃染，心肺未查見明顯異常。全腹膨隆，左上腹及臍周壓痛，全腹反跳痛，移動性濁音陽性，腸鳴音減弱，脾臟肋下可及。入院后輔助檢查：白細胞計數 4.88×10⁹/L，中性粒細胞比例 72.6%，總膽紅素 23.1 μmol/L，谷丙轉氨酶 30 U/L，谷草轉氨酶 62 U/L，白蛋白 32.1 g/L，堿性磷酸酶、谷氨酰轉肽酶正常，降鈣素原為 0.20 ng/mL，凝血酶原時間 13.7 s，乙肝表面抗原、乙肝 e 抗原和乙肝核心抗體陽性，HBV-DNA 1.03×10⁸ U/L，抗核抗體可疑陽性，余免疫指標陰性。腹部 CT 提示肝硬化、脾大，腹盆腔大量腹水，網膜腫脹和結節增厚，見圖 1。胸部 CT 提示慢性支氣管炎肺氣腫征，雙肺少許感染灶。

圖1 患者腹部增強 CT 橫斷面圖像

a. 患者抗結核治療前；b. 患者抗結核治療后 4 個月；c. 患者抗結核治療后 8 個月

圖選項

下載全尺寸圖像

下載幻燈片

患者入院臨床診斷：① 乙肝后肝硬化失代償合并自發性腹膜炎；② 發熱待診。患者入院后接受恩替卡韋抗病毒、保肝、利尿、營養支持等對癥治療并進一步完善腹腔積液送檢、血培養等檢查。腹水呈黃色，渾濁，有凝塊，有核細胞 1 200×10⁶/L，單個核細胞 95%，總蛋白 52.7 g/L，腺苷脫氨酶 20.4 U/L，乳酸脫氫酶 257 U/L，腹水涂片未見結核桿菌（tuberculosis，TB），腹水 TB 培養陰性，血清及腹水 TB-DNA 陰性，血清結核抗體陰性，γ-干擾素釋放試驗（interferon gamma release assay，IGRA）4.02 pg/mL（陰性判斷值 0～14 pg/mL），血培養提示溶血葡萄球菌感染。加用萬古霉素抗感染 1 周后，患者體溫下降，但仍有低至中度發熱，多于午后出現。再次追問患者流行病學史，訴其兒子曾患肺結核，否認本人有結核病歷史。請外科協助行腹腔鏡活體組織檢查（活檢），術中見：腸壁輕度粘連水腫，腹膜、腸壁及大網膜上間淡黃色細小結節，大量黃色腹水，取少量腹膜結節送檢，病理報告：腹膜肉芽腫性炎伴纖維組織增生，見圖 2。抗酸染色查見分枝桿菌，定量聚合酶鏈反應（quantitative polymerase chain reaction，qPCR）檢測查見少量可疑 TB -DNA 片段，上述表現符合結核診斷，見圖 3、4。調整患者用藥方案，給予抗結核治療，方案為 2HL2EO/10-16HL2E（異煙肼、利福噴丁、乙胺丁醇、左氧氟沙星 2 個月，序貫異煙肼、利福噴丁、乙胺丁醇 10～16 個月），具體劑量：異煙肼 300 mg，1 次/d；利福噴丁 450 mg，2 次/周；乙胺丁醇 750 mg，1 次/d；左氧氟沙星 500 mg，1 次/d。用藥 7 d 后患者體溫恢復正常，精神好，食欲增加，于 2015 年 7 月 23 日出院。患者最終診斷為：① 乙肝后肝硬化失代償；② 結核性腹膜炎。

圖2 腹膜活檢彩色像（HE ×20）

肉芽腫性炎伴纖維組織增生

圖選項

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圖3 腹膜活檢抗酸染色彩色像（抗酸染色 ×400）

可見分枝桿菌（黑箭）

圖選項

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圖4 結核桿菌 qPCR 檢測結果圖

擴增曲線提示少量可疑結核桿菌 DNA 片段

圖選項

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下載幻燈片

至今，患者已經遵醫囑在門診完成正規抗結核治療 10 個月，體溫持續正常，無腹脹腹痛，監測血常規及肝功能均無異常。在抗結核治療 4、8 個月時分別再次復查腹部 CT，均未提示腹腔積液，未見網膜增厚及結節增厚，未見淋巴結增多增大，見圖 1。治療過程中監測結核的免疫反應標志 IGRA，患者于抗結核治療滿 1、6 個月時復查 TB-IGRA，結果轉為陽性，分別為 157.60 、285.44 pg/mL。目前，患者擬繼續完成抗結核治療剩余療程，門診隨訪。

討論　乙肝后肝硬化失代償患者通常伴有免疫功能下降及營養不良等，并發機會性感染的可能性大大增加^[1]。而在乙肝后肝硬化失代償基礎上發生的結核性腹膜炎，由于臨床表現復雜，無典型的結核感染的全身中毒癥狀及腹部體征，且現階段缺乏有效的高敏感性及特異性實驗室診斷技術，在疾病初期容易與原發性腹膜炎及其他普通細菌感染相混淆，從而造成誤診、漏診，影響治療和預后^[2]。

結核病的早期準確的診斷是其得到及時治療的關鍵。世界衛生組織估算，2012 年新發的 860 萬患者中，僅登記了 570 萬，即有 25% 左右的患者漏診^[3]。我國是結核病的高發國家，按 25% 的漏診率估算，2013 年全年漏診患者達 28 萬^[4]。近年來，結核病的診斷技術有了一定的發展，但仍存在較多不足。涂片染色鏡檢法是臨床上最快速便捷的診斷方法，但其檢出率偏低，我國的檢出率僅為 30% 左右^[5]，且無法區別非結核分枝桿菌。結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）分離培養是確診結核感染的重要依據，但其長達 4～8 周的培養時間限制了其在結核早期診斷中的應用。結核感染診斷相關的生化指標有腺苷脫氨酶、乳酸脫氫酶等，雖有簡單快速的優點，但由于缺乏特異性，并無確診意義。結核菌素皮膚試驗存在假陽性及假陰性結果限制了其臨床應用價值，特別是免疫缺陷或長期使用激素的患者當中，陰性結果并不能排除 MTB 感染。

肺外結核的病原學診斷在臨床上更加困難。IGRA 是近年來發展很快的一種 MTB 感染的血清學檢測，主要通過免疫吸附試驗或酶聯免疫斑點法定量檢測全血或外周血單核細胞在 MTB 特異性抗原刺激下釋放 γ-干擾素的水平，但僅靠 IGRA 不能區別潛伏性 MTB 感染及活動性 MTB 感染，且由于 IGRA 結果受 T 細胞水平及其活性的影響，在免疫受抑制或免疫缺陷的患者當中可能會不準確^[6]。

本例患者未能在住院早期階段明確結核病診斷主要有以下原因：① 患者有免疫功能低下的因素，慢性乙肝肝硬化，結核病早期未能產生特異性免疫反應。② 患者無結核病史，雖有發熱、盜汗癥狀，但并不符合典型的結核病表現，缺少典型的腹壁柔韌感等結核性腹膜炎體征。③ 住院早期階段陽性的血培養結果及陰性的結核相關生化、細胞免疫學檢測結果，特別是疾病初期陰性的 IGRA 結果誤導臨床治療決策。雖患者的腹水常規及生化符合結核性腹膜炎的表現，但由于其并不具有特異性，未引起臨床重視。④ 患者的腹部影像學檢查提示有網膜腫脹及結節增厚，有行活檢確診的價值，由于其是有創檢查，而患者由于在肝硬化失代償基礎上，一般情況較差且存在肝功能及凝血功能異常，考慮到存在一定的風險，患者在住院早期階段拒絕了行腹腔鏡活檢術，導致未能達到早期診斷的目的。

近年來，IGRA 在 MTB 感染的診斷中應用越來越多，且既往的研究表明其具有較好的敏感性及特異性，但仍需要考慮到假陽性及假陰性的可能，特別在免疫缺陷的患者中，陰性結果并不能完全排除 MTB 感染，本例患者在疾病初期階段 IGRA 為陰性表現，而隨著患者基礎疾病及免疫水平的恢復，IGRA 才顯示出陽性的結果，因此對于合并免疫疾病，特別是免疫功能低下的患者，如懷疑 MTB 感染可能，必要時可根據疾病變化多次送檢并動態觀測結果^[7]。組織病理學是診斷 MTB 感染的金標準，特別是對于考慮肺外 MTB 感染且存在可活檢病灶的患者，病理活檢有利于早期得到正確診斷及治療。而對于類似考慮繼發結核性腹膜炎的患者，腹腔鏡檢查不僅可直觀觀察腹腔內病變情況，而且可以同時獲得病理結果，診斷率高。雖然腹腔鏡為有創檢查手段，對于肝功能異常、凝血功能障礙的患者具有一定風險，且有手術失敗的可能，特別是對于粘連型及干酪型結核性腹膜炎，選擇腹腔鏡檢查需要慎重。但是肝硬化患者如無病原學的檢查結果，則不能經驗性抗結核治療。腹腔鏡檢查對于確診腹腔結核非常必要。實際上，對于以合并大量腹水為主要表現的滲出性結核性腹膜炎，腹腔鏡檢查安全性高，極少發生并發癥^[8]。

綜上所述，如再遇肝硬化失代償合并腹水、發熱的患者，除考慮原發性腹膜炎及常見細菌感染外，還需要警惕 MTB 感染。腹腔鏡取到病變組織，行 TB 檢查陽性是確診腹腔結核的重要依據，對于指導治療有重要的臨床意義。

病例介紹　患者，男，52 歲。因“發現乙型肝炎（乙肝）標志物陽性 10 年，發熱伴腹脹半個月”于 2015 年 5 月 28 日入我院。10 年前，患者發現乙肝標志物陽性，自訴監測肝功能正常，未予特殊治療。入院前 2 個月，患者在當地醫院定期復查，相關檢查提示：乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）-DNA 實時熒光檢測>1×10⁸ U/L，腹部彩色多普勒超聲：肝硬化、脾臟長大，開始口服“恩替卡韋分散片（商品名：潤眾）”抗病毒治療。半個月前，患者因“鞘膜積液”在當地醫院行手術治療，術后病理提示為“炎性改變”。術后第 2 天開始，患者出現發熱，多于午后出現，最高體溫達 39.6℃，伴有乏力、納差、咳嗽、咳白色黏痰，當地醫院給予常規抗感染治療及非甾體類抗炎藥處理后，患者體溫下降不明顯，并逐漸出現腹脹及左側腹部疼痛，不伴有便秘、腹瀉、解黑便，遂即轉診于我院。入院體格檢查：體溫 38.7℃，呼吸 19 次/min，心率 86 次/min，血壓 124/73 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。皮膚鞏膜無明顯黃染，心肺未查見明顯異常。全腹膨隆，左上腹及臍周壓痛，全腹反跳痛，移動性濁音陽性，腸鳴音減弱，脾臟肋下可及。入院后輔助檢查：白細胞計數 4.88×10⁹/L，中性粒細胞比例 72.6%，總膽紅素 23.1 μmol/L，谷丙轉氨酶 30 U/L，谷草轉氨酶 62 U/L，白蛋白 32.1 g/L，堿性磷酸酶、谷氨酰轉肽酶正常，降鈣素原為 0.20 ng/mL，凝血酶原時間 13.7 s，乙肝表面抗原、乙肝 e 抗原和乙肝核心抗體陽性，HBV-DNA 1.03×10⁸ U/L，抗核抗體可疑陽性，余免疫指標陰性。腹部 CT 提示肝硬化、脾大，腹盆腔大量腹水，網膜腫脹和結節增厚，見圖 1。胸部 CT 提示慢性支氣管炎肺氣腫征，雙肺少許感染灶。

圖1 患者腹部增強 CT 橫斷面圖像

a. 患者抗結核治療前；b. 患者抗結核治療后 4 個月；c. 患者抗結核治療后 8 個月

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患者入院臨床診斷：① 乙肝后肝硬化失代償合并自發性腹膜炎；② 發熱待診。患者入院后接受恩替卡韋抗病毒、保肝、利尿、營養支持等對癥治療并進一步完善腹腔積液送檢、血培養等檢查。腹水呈黃色，渾濁，有凝塊，有核細胞 1 200×10⁶/L，單個核細胞 95%，總蛋白 52.7 g/L，腺苷脫氨酶 20.4 U/L，乳酸脫氫酶 257 U/L，腹水涂片未見結核桿菌（tuberculosis，TB），腹水 TB 培養陰性，血清及腹水 TB-DNA 陰性，血清結核抗體陰性，γ-干擾素釋放試驗（interferon gamma release assay，IGRA）4.02 pg/mL（陰性判斷值 0～14 pg/mL），血培養提示溶血葡萄球菌感染。加用萬古霉素抗感染 1 周后，患者體溫下降，但仍有低至中度發熱，多于午后出現。再次追問患者流行病學史，訴其兒子曾患肺結核，否認本人有結核病歷史。請外科協助行腹腔鏡活體組織檢查（活檢），術中見：腸壁輕度粘連水腫，腹膜、腸壁及大網膜上間淡黃色細小結節，大量黃色腹水，取少量腹膜結節送檢，病理報告：腹膜肉芽腫性炎伴纖維組織增生，見圖 2。抗酸染色查見分枝桿菌，定量聚合酶鏈反應（quantitative polymerase chain reaction，qPCR）檢測查見少量可疑 TB -DNA 片段，上述表現符合結核診斷，見圖 3、4。調整患者用藥方案，給予抗結核治療，方案為 2HL2EO/10-16HL2E（異煙肼、利福噴丁、乙胺丁醇、左氧氟沙星 2 個月，序貫異煙肼、利福噴丁、乙胺丁醇 10～16 個月），具體劑量：異煙肼 300 mg，1 次/d；利福噴丁 450 mg，2 次/周；乙胺丁醇 750 mg，1 次/d；左氧氟沙星 500 mg，1 次/d。用藥 7 d 后患者體溫恢復正常，精神好，食欲增加，于 2015 年 7 月 23 日出院。患者最終診斷為：① 乙肝后肝硬化失代償；② 結核性腹膜炎。

圖2 腹膜活檢彩色像（HE ×20）

肉芽腫性炎伴纖維組織增生

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圖3 腹膜活檢抗酸染色彩色像（抗酸染色 ×400）

可見分枝桿菌（黑箭）

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圖4 結核桿菌 qPCR 檢測結果圖

擴增曲線提示少量可疑結核桿菌 DNA 片段

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至今，患者已經遵醫囑在門診完成正規抗結核治療 10 個月，體溫持續正常，無腹脹腹痛，監測血常規及肝功能均無異常。在抗結核治療 4、8 個月時分別再次復查腹部 CT，均未提示腹腔積液，未見網膜增厚及結節增厚，未見淋巴結增多增大，見圖 1。治療過程中監測結核的免疫反應標志 IGRA，患者于抗結核治療滿 1、6 個月時復查 TB-IGRA，結果轉為陽性，分別為 157.60 、285.44 pg/mL。目前，患者擬繼續完成抗結核治療剩余療程，門診隨訪。

討論　乙肝后肝硬化失代償患者通常伴有免疫功能下降及營養不良等，并發機會性感染的可能性大大增加^[1]。而在乙肝后肝硬化失代償基礎上發生的結核性腹膜炎，由于臨床表現復雜，無典型的結核感染的全身中毒癥狀及腹部體征，且現階段缺乏有效的高敏感性及特異性實驗室診斷技術，在疾病初期容易與原發性腹膜炎及其他普通細菌感染相混淆，從而造成誤診、漏診，影響治療和預后^[2]。

結核病的早期準確的診斷是其得到及時治療的關鍵。世界衛生組織估算，2012 年新發的 860 萬患者中，僅登記了 570 萬，即有 25% 左右的患者漏診^[3]。我國是結核病的高發國家，按 25% 的漏診率估算，2013 年全年漏診患者達 28 萬^[4]。近年來，結核病的診斷技術有了一定的發展，但仍存在較多不足。涂片染色鏡檢法是臨床上最快速便捷的診斷方法，但其檢出率偏低，我國的檢出率僅為 30% 左右^[5]，且無法區別非結核分枝桿菌。結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）分離培養是確診結核感染的重要依據，但其長達 4～8 周的培養時間限制了其在結核早期診斷中的應用。結核感染診斷相關的生化指標有腺苷脫氨酶、乳酸脫氫酶等，雖有簡單快速的優點，但由于缺乏特異性，并無確診意義。結核菌素皮膚試驗存在假陽性及假陰性結果限制了其臨床應用價值，特別是免疫缺陷或長期使用激素的患者當中，陰性結果并不能排除 MTB 感染。

肺外結核的病原學診斷在臨床上更加困難。IGRA 是近年來發展很快的一種 MTB 感染的血清學檢測，主要通過免疫吸附試驗或酶聯免疫斑點法定量檢測全血或外周血單核細胞在 MTB 特異性抗原刺激下釋放 γ-干擾素的水平，但僅靠 IGRA 不能區別潛伏性 MTB 感染及活動性 MTB 感染，且由于 IGRA 結果受 T 細胞水平及其活性的影響，在免疫受抑制或免疫缺陷的患者當中可能會不準確^[6]。

本例患者未能在住院早期階段明確結核病診斷主要有以下原因：① 患者有免疫功能低下的因素，慢性乙肝肝硬化，結核病早期未能產生特異性免疫反應。② 患者無結核病史，雖有發熱、盜汗癥狀，但并不符合典型的結核病表現，缺少典型的腹壁柔韌感等結核性腹膜炎體征。③ 住院早期階段陽性的血培養結果及陰性的結核相關生化、細胞免疫學檢測結果，特別是疾病初期陰性的 IGRA 結果誤導臨床治療決策。雖患者的腹水常規及生化符合結核性腹膜炎的表現，但由于其并不具有特異性，未引起臨床重視。④ 患者的腹部影像學檢查提示有網膜腫脹及結節增厚，有行活檢確診的價值，由于其是有創檢查，而患者由于在肝硬化失代償基礎上，一般情況較差且存在肝功能及凝血功能異常，考慮到存在一定的風險，患者在住院早期階段拒絕了行腹腔鏡活檢術，導致未能達到早期診斷的目的。

近年來，IGRA 在 MTB 感染的診斷中應用越來越多，且既往的研究表明其具有較好的敏感性及特異性，但仍需要考慮到假陽性及假陰性的可能，特別在免疫缺陷的患者中，陰性結果并不能完全排除 MTB 感染，本例患者在疾病初期階段 IGRA 為陰性表現，而隨著患者基礎疾病及免疫水平的恢復，IGRA 才顯示出陽性的結果，因此對于合并免疫疾病，特別是免疫功能低下的患者，如懷疑 MTB 感染可能，必要時可根據疾病變化多次送檢并動態觀測結果^[7]。組織病理學是診斷 MTB 感染的金標準，特別是對于考慮肺外 MTB 感染且存在可活檢病灶的患者，病理活檢有利于早期得到正確診斷及治療。而對于類似考慮繼發結核性腹膜炎的患者，腹腔鏡檢查不僅可直觀觀察腹腔內病變情況，而且可以同時獲得病理結果，診斷率高。雖然腹腔鏡為有創檢查手段，對于肝功能異常、凝血功能障礙的患者具有一定風險，且有手術失敗的可能，特別是對于粘連型及干酪型結核性腹膜炎，選擇腹腔鏡檢查需要慎重。但是肝硬化患者如無病原學的檢查結果，則不能經驗性抗結核治療。腹腔鏡檢查對于確診腹腔結核非常必要。實際上，對于以合并大量腹水為主要表現的滲出性結核性腹膜炎，腹腔鏡檢查安全性高，極少發生并發癥^[8]。

綜上所述，如再遇肝硬化失代償合并腹水、發熱的患者，除考慮原發性腹膜炎及常見細菌感染外，還需要警惕 MTB 感染。腹腔鏡取到病變組織，行 TB 檢查陽性是確診腹腔結核的重要依據，對于指導治療有重要的臨床意義。