繼發于視網膜靜脈阻塞（RVO）的全層黃斑裂孔（FTMH）臨床較為少見。此類裂孔的臨床特征各不相同，可能與黃斑囊樣水腫、視網膜前膜等并發癥及玻璃體腔注射藥物等治療手段相關。FTMH主要手術方式為玻璃體切割聯合內界膜剝除手術，手術后大部分裂孔可達解剖愈合，但其手術后裂孔閉合率、疾病及視功能預后尚不明確。密切的隨診與定期復查，必要時及時行玻璃體切割手術干預有助于改善患者的預后。今后仍需更大樣本量的隨機對照臨床試驗進一步探索其發生機制、臨床特征以及治療方法，以期更好地改善RVO后FTMH患者的臨床預后。
引用本文： 吳夕瑾, 劉武. 繼發于視網膜靜脈阻塞的全層黃斑裂孔的研究進展. 中華眼底病雜志, 2023, 39(9): 783-786. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220325-00171 復制
視網膜靜脈阻塞（RVO）是臨床常見的視網膜靜脈回流障礙疾病，根據其阻塞部位可分為中央RVO、分支RVO及半側RVO。根據靜脈阻塞的程度又可分為缺血型及非缺血型[1]。RVO常見并發癥包括黃斑囊樣水腫（CME）、視網膜新生血管、玻璃體積血及缺血造成的視網膜組織破壞，以上并發癥可致患者出現不同程度的視力損失[2]。近年來，繼發于RVO的全層黃斑裂孔（FTMH）相繼被報道，目前認為其形成原因與長期存在的并發癥如CME及玻璃體黃斑交界面異常相關[3-7]。盡管這種繼發性裂孔大部分可以通過經睫狀體平坦部玻璃體切割手術（PPV）聯合內界膜（ILM）剝除手術達到解剖學愈合[8]，但其手術后裂孔閉合率、疾病及視功能預后尚不明確。現就繼發于RVO的FTMH的研究進展作一綜述。
1 繼發于RVO的FTMH的發生機制
1.1 CME自發蝕頂
CME是RVO導致視力損害最常見的并發癥之一[9]。阻塞靜脈分布區域的視網膜缺血、缺氧，導致血視網膜屏障破壞，Müller細胞及視網膜色素上皮細胞受損，血管內皮生長因子（VEGF）、轉化生長因子-β等細胞因子表達增加，視網膜液體轉運失衡，最終促使CME形成[10]。長期存在的CME的數個囊腔可合并形成大囊腔，囊壁的退行性改變和破裂最終可致FTMH的形成[8, 11]。
1.2 玻璃體黃斑粘連（VMA）及視網膜前膜（ERM）作用
黃斑中心凹處的玻璃體異常粘連是FTMH形成機制中最重要的一環。玻璃體和視網膜表面及該粘連區的側移可提供動態切向牽拉力[11]。此外，縱向上膠原纖維的收縮產生向玻璃體中心的牽引力，使得Müller細胞帽撕脫，黃斑中心凹視網膜內層結構缺損[12]，在持續的牽引力作用下，FTMH形成。玻璃體后皮質表面及ERM所致的切向牽拉[13]、ILM上增生的膠質細胞收縮將導致黃斑裂孔進一步擴大。
當前研究認為RVO與VMA的發生及發展并無顯著相關性[14-15]，但二者發病率均隨著年齡增長而升高[16]。當RVO繼發CME合并VMA時所需玻璃體腔內注射次數增多[14]，CME持續時間更久，而長期存在的水腫可能導致更強的粘連作用，促進了FTMH的形成[17]。既往文獻中僅有個別病例合并VMA[18]，大部分并未明確提及是否合并VMA。
Marticorena等[19]研究發現，RVO繼發ERM可能與視網膜的持續缺血相關。此外，合并ERM也是FTMH手術后裂孔不閉合的危險因素[20]。其機制為ERM產生的切向力誘發了視網膜微環境的慢性炎癥反應，致使其中的Müller細胞等膠質細胞活性降低，FTMH愈合受阻。此外，剝除裂孔邊緣的黃斑前膜時，還可能導致視網膜深層結構受損，同樣不利于FTMH的閉合[20]。因此RVO確診時即應仔細進行光相干斷層掃描檢查，評估玻璃體視網膜界面情況，積極治療RVO相關并發癥。
1.3 繼發于RVO的CME治療后發生FTMH
繼發于RVO的CME有多種治療手段，如激光光凝治療、玻璃體腔注射抗VEGF藥物或糖皮質激素和PPV等[21]。
1.3.1 玻璃體腔注射后發生FTMH
玻璃體腔內操作可造成直接作用于黃斑中心凹的前后向牽引力，及玻璃體體積變化所致的切向力，于視網膜表面形成相反的牽拉力[6]，造成急性玻璃體后脫離（PVD）或中心凹處巨大的牽拉力，最終導致FTMH的發展[22-23]。玻璃體腔注射也可致穿刺點玻璃體嵌頓，造成玻璃體視網膜牽拉力，參與FTMH的形成[24]。
玻璃體腔注射藥物的自身特性同樣參與FTMH的形成。當合并新生血管時，抗VEGF藥物可以通過調節新生血管的滲透性和活性，誘導血管膜收縮，導致視網膜切向牽引力加劇[25]。曲安奈德結晶會沉積于玻璃體腔6點時鐘位誘發玻璃體牽拉力[26]。此外，玻璃體腔注射以上藥物后均可致黃斑水腫的快速消退[27]，黃斑區視網膜厚度的迅速縮減將導致前后向牽引力形成，誘發FTMH。RVO繼發CME的患眼接受玻璃體腔注射后，最佳矯正視力顯著提升，視網膜中央厚度較前減少，黃斑水腫減輕[2, 28]，因此針對CME行玻璃體腔注藥的療效是肯定的，但應謹慎評估玻璃體視網膜界面狀態后給予治療。
1.3.2 PPV后發生FTMH
既往文獻提出PPV后FTMH形成的兩種機制：（1）囊腔的退行性改變，小的囊腔融合為大囊腔，其囊壁可自發破裂形成FTMH[29]。手術中所誘導的非直接PVD造成的創傷同樣可以使全層CME膨脹的囊壁發生蝕頂，在手術后短時間內即形成FTMH[30]。（2）手術后未剝除的ILM彈性發生變化[31]，可與殘余的玻璃體后皮質共同導致玻璃體黃斑區的切向牽引力[29, 32]，參與FTMH的形成過程。鑒于此，手術中需謹慎誘導PVD，最好從視盤鼻側區域開始緩慢進行，避免對黃斑區玻璃體行過強的吸除，尤其是當慢性CME存在時。手術后也需對術眼黃斑區狀態進行持續關注[7, 30]。
1.3.3 視網膜激光光凝治療后發生FTMH
在接受激光光凝治療后，由于激光瘢痕的屏障作用，CME迅速消退，也存在快速誘發PVD的可能[33]。FTMH均于針對CME行激光治療后1年時形成[3, 34]，明顯長于玻璃體腔注射藥物后FTMH形成時間[3-6]，但與CME自發蝕頂形成FTMH的平均時間相近，因此推測囊腔破裂或是其主要的形成機制。
2 繼發于RVO的FTMH治療原則及預后
盡管繼發性黃斑裂孔的手術成功率低于特發性黃斑裂孔[35]，Mishra等[3]、Muramatsu等[4]、Mitra等[5]研究發現，繼發于RVO的FTMH患眼行PPV聯合ILM剝除手術后裂孔多數可達解剖學閉合，且手術后視力顯著提高。而Glacet-Bernard等[6]及De Benedetto等[18]發現，未針對FTMH行特殊治療的患眼視力較前未見顯著變化。因此，PPV聯合ILM剝除手術的療效尚可。玻璃體腔留置惰性氣體，手術后保持俯臥位至少1周也有助于促進裂孔閉合。裂孔邊緣形態更接近特發性黃斑裂孔（水腫、圓滑的邊緣）者，其手術后裂孔閉合率較邊緣扁平、不規則的裂孔術后閉合率更高[36-37]。
Tsukada等[13]關于繼發于RVO的慢性CME所導致的板層黃斑裂孔的研究中發現，由于CME長期存在，中心凹處光感受器細胞受損，即使行PPV治療，視功能的提高仍非常有限。這提示，應對繼發于RVO的CME，應在早期即給予積極處理。Hirasawa等[7]及Shukla等[ 38]曾報道2例RVO患者PPV后形成的FTMH自發閉合。因此對于PPV后繼發的FTMH患者，當裂孔孔徑較小，且術中已誘發完全PVD時，可觀察1～2個月，以期FTMH自發閉合[36]。
3 小結與展望
RVO依然是臨床常見的視網膜血管疾病，病變常常波及黃斑，最常見的并發癥是CME，通過抗VEGF藥物、激光光凝治療可取得良好效果；部分RVO患者可以繼發FTMH，盡管其發生率相對較低，但是可以造成RVO患者視力的進一步喪失。同時，RVO造成的黃斑缺血和萎縮等病變又增加了FTMH臨床處理和預后判斷的難度。鑒于在現有診療技術的條件下，FTMH已具有較高的易診性和可治性，對于繼發于RVO的FTMH，臨床醫生應從以下幾方面提高重視。（1）FTMH可發生于RVO發病后的不同階段，無論患者是否進行局部藥物或者激光治療，均應告知定期復查的重要性，并交代可能發生FTMH等繼發病變的危險性。（2）及時有效地控制CME，減少黃斑進一步損害；對于有玻璃體黃斑界面異常的患者尤其密切隨診，必要時及時PPV干預。（3）一旦發現FTMH，對直徑小于250 μm的裂孔可以短期密切隨訪，觀察是否有自愈傾向，否則應立即手術干預。（4）絕大多數的FTMH采用常規的ILM剝除和氣體填充手術可以獲得良好的預后，視力預后則更多地受到FTMH發生前黃斑中心凹解剖和功能狀態的影響。RVO繼發的FTMH需及時發現和恰當干預處理，目前的文獻存在樣本量較小的局限性，未來仍需更大樣本量的隨機對照臨床試驗進一步探索繼發于RVO的FTMH發生機制、臨床特征以及治療方法，如玻璃體視網膜界面異常與RVO后FTMH的發生與發展的關系、繼發于RVO的FTMH裂孔邊緣形態及玻璃體視網膜界面情況對預后的影響、針對RVO后FTMH行PPV治療的指征，以期更好地改善RVO后FTMH患者的臨床預后。
視網膜靜脈阻塞（RVO）是臨床常見的視網膜靜脈回流障礙疾病，根據其阻塞部位可分為中央RVO、分支RVO及半側RVO。根據靜脈阻塞的程度又可分為缺血型及非缺血型[1]。RVO常見并發癥包括黃斑囊樣水腫（CME）、視網膜新生血管、玻璃體積血及缺血造成的視網膜組織破壞，以上并發癥可致患者出現不同程度的視力損失[2]。近年來，繼發于RVO的全層黃斑裂孔（FTMH）相繼被報道，目前認為其形成原因與長期存在的并發癥如CME及玻璃體黃斑交界面異常相關[3-7]。盡管這種繼發性裂孔大部分可以通過經睫狀體平坦部玻璃體切割手術（PPV）聯合內界膜（ILM）剝除手術達到解剖學愈合[8]，但其手術后裂孔閉合率、疾病及視功能預后尚不明確。現就繼發于RVO的FTMH的研究進展作一綜述。
1 繼發于RVO的FTMH的發生機制
1.1 CME自發蝕頂
CME是RVO導致視力損害最常見的并發癥之一[9]。阻塞靜脈分布區域的視網膜缺血、缺氧，導致血視網膜屏障破壞，Müller細胞及視網膜色素上皮細胞受損，血管內皮生長因子（VEGF）、轉化生長因子-β等細胞因子表達增加，視網膜液體轉運失衡，最終促使CME形成[10]。長期存在的CME的數個囊腔可合并形成大囊腔，囊壁的退行性改變和破裂最終可致FTMH的形成[8, 11]。
1.2 玻璃體黃斑粘連（VMA）及視網膜前膜（ERM）作用
黃斑中心凹處的玻璃體異常粘連是FTMH形成機制中最重要的一環。玻璃體和視網膜表面及該粘連區的側移可提供動態切向牽拉力[11]。此外，縱向上膠原纖維的收縮產生向玻璃體中心的牽引力，使得Müller細胞帽撕脫，黃斑中心凹視網膜內層結構缺損[12]，在持續的牽引力作用下，FTMH形成。玻璃體后皮質表面及ERM所致的切向牽拉[13]、ILM上增生的膠質細胞收縮將導致黃斑裂孔進一步擴大。
當前研究認為RVO與VMA的發生及發展并無顯著相關性[14-15]，但二者發病率均隨著年齡增長而升高[16]。當RVO繼發CME合并VMA時所需玻璃體腔內注射次數增多[14]，CME持續時間更久，而長期存在的水腫可能導致更強的粘連作用，促進了FTMH的形成[17]。既往文獻中僅有個別病例合并VMA[18]，大部分并未明確提及是否合并VMA。
Marticorena等[19]研究發現，RVO繼發ERM可能與視網膜的持續缺血相關。此外，合并ERM也是FTMH手術后裂孔不閉合的危險因素[20]。其機制為ERM產生的切向力誘發了視網膜微環境的慢性炎癥反應，致使其中的Müller細胞等膠質細胞活性降低，FTMH愈合受阻。此外，剝除裂孔邊緣的黃斑前膜時，還可能導致視網膜深層結構受損，同樣不利于FTMH的閉合[20]。因此RVO確診時即應仔細進行光相干斷層掃描檢查，評估玻璃體視網膜界面情況，積極治療RVO相關并發癥。
1.3 繼發于RVO的CME治療后發生FTMH
繼發于RVO的CME有多種治療手段，如激光光凝治療、玻璃體腔注射抗VEGF藥物或糖皮質激素和PPV等[21]。
1.3.1 玻璃體腔注射后發生FTMH
玻璃體腔內操作可造成直接作用于黃斑中心凹的前后向牽引力，及玻璃體體積變化所致的切向力，于視網膜表面形成相反的牽拉力[6]，造成急性玻璃體后脫離（PVD）或中心凹處巨大的牽拉力，最終導致FTMH的發展[22-23]。玻璃體腔注射也可致穿刺點玻璃體嵌頓，造成玻璃體視網膜牽拉力，參與FTMH的形成[24]。
玻璃體腔注射藥物的自身特性同樣參與FTMH的形成。當合并新生血管時，抗VEGF藥物可以通過調節新生血管的滲透性和活性，誘導血管膜收縮，導致視網膜切向牽引力加劇[25]。曲安奈德結晶會沉積于玻璃體腔6點時鐘位誘發玻璃體牽拉力[26]。此外，玻璃體腔注射以上藥物后均可致黃斑水腫的快速消退[27]，黃斑區視網膜厚度的迅速縮減將導致前后向牽引力形成，誘發FTMH。RVO繼發CME的患眼接受玻璃體腔注射后，最佳矯正視力顯著提升，視網膜中央厚度較前減少，黃斑水腫減輕[2, 28]，因此針對CME行玻璃體腔注藥的療效是肯定的，但應謹慎評估玻璃體視網膜界面狀態后給予治療。
1.3.2 PPV后發生FTMH
既往文獻提出PPV后FTMH形成的兩種機制：（1）囊腔的退行性改變，小的囊腔融合為大囊腔，其囊壁可自發破裂形成FTMH[29]。手術中所誘導的非直接PVD造成的創傷同樣可以使全層CME膨脹的囊壁發生蝕頂，在手術后短時間內即形成FTMH[30]。（2）手術后未剝除的ILM彈性發生變化[31]，可與殘余的玻璃體后皮質共同導致玻璃體黃斑區的切向牽引力[29, 32]，參與FTMH的形成過程。鑒于此，手術中需謹慎誘導PVD，最好從視盤鼻側區域開始緩慢進行，避免對黃斑區玻璃體行過強的吸除，尤其是當慢性CME存在時。手術后也需對術眼黃斑區狀態進行持續關注[7, 30]。
1.3.3 視網膜激光光凝治療后發生FTMH
在接受激光光凝治療后，由于激光瘢痕的屏障作用，CME迅速消退，也存在快速誘發PVD的可能[33]。FTMH均于針對CME行激光治療后1年時形成[3, 34]，明顯長于玻璃體腔注射藥物后FTMH形成時間[3-6]，但與CME自發蝕頂形成FTMH的平均時間相近，因此推測囊腔破裂或是其主要的形成機制。
2 繼發于RVO的FTMH治療原則及預后
盡管繼發性黃斑裂孔的手術成功率低于特發性黃斑裂孔[35]，Mishra等[3]、Muramatsu等[4]、Mitra等[5]研究發現，繼發于RVO的FTMH患眼行PPV聯合ILM剝除手術后裂孔多數可達解剖學閉合，且手術后視力顯著提高。而Glacet-Bernard等[6]及De Benedetto等[18]發現，未針對FTMH行特殊治療的患眼視力較前未見顯著變化。因此，PPV聯合ILM剝除手術的療效尚可。玻璃體腔留置惰性氣體，手術后保持俯臥位至少1周也有助于促進裂孔閉合。裂孔邊緣形態更接近特發性黃斑裂孔（水腫、圓滑的邊緣）者，其手術后裂孔閉合率較邊緣扁平、不規則的裂孔術后閉合率更高[36-37]。
Tsukada等[13]關于繼發于RVO的慢性CME所導致的板層黃斑裂孔的研究中發現，由于CME長期存在，中心凹處光感受器細胞受損，即使行PPV治療，視功能的提高仍非常有限。這提示，應對繼發于RVO的CME，應在早期即給予積極處理。Hirasawa等[7]及Shukla等[ 38]曾報道2例RVO患者PPV后形成的FTMH自發閉合。因此對于PPV后繼發的FTMH患者，當裂孔孔徑較小，且術中已誘發完全PVD時，可觀察1～2個月，以期FTMH自發閉合[36]。
3 小結與展望
RVO依然是臨床常見的視網膜血管疾病，病變常常波及黃斑，最常見的并發癥是CME，通過抗VEGF藥物、激光光凝治療可取得良好效果；部分RVO患者可以繼發FTMH，盡管其發生率相對較低，但是可以造成RVO患者視力的進一步喪失。同時，RVO造成的黃斑缺血和萎縮等病變又增加了FTMH臨床處理和預后判斷的難度。鑒于在現有診療技術的條件下，FTMH已具有較高的易診性和可治性，對于繼發于RVO的FTMH，臨床醫生應從以下幾方面提高重視。（1）FTMH可發生于RVO發病后的不同階段，無論患者是否進行局部藥物或者激光治療，均應告知定期復查的重要性，并交代可能發生FTMH等繼發病變的危險性。（2）及時有效地控制CME，減少黃斑進一步損害；對于有玻璃體黃斑界面異常的患者尤其密切隨診，必要時及時PPV干預。（3）一旦發現FTMH，對直徑小于250 μm的裂孔可以短期密切隨訪，觀察是否有自愈傾向，否則應立即手術干預。（4）絕大多數的FTMH采用常規的ILM剝除和氣體填充手術可以獲得良好的預后，視力預后則更多地受到FTMH發生前黃斑中心凹解剖和功能狀態的影響。RVO繼發的FTMH需及時發現和恰當干預處理，目前的文獻存在樣本量較小的局限性，未來仍需更大樣本量的隨機對照臨床試驗進一步探索繼發于RVO的FTMH發生機制、臨床特征以及治療方法，如玻璃體視網膜界面異常與RVO后FTMH的發生與發展的關系、繼發于RVO的FTMH裂孔邊緣形態及玻璃體視網膜界面情況對預后的影響、針對RVO后FTMH行PPV治療的指征，以期更好地改善RVO后FTMH患者的臨床預后。