疫苗相關性葡萄膜炎（VAU）是接種疫苗后發生的一種罕見的不良反應。VAU臨床多表現為前葡萄膜炎，癥狀輕微且對局部糖皮質激素治療反應好，但其也可出現嚴重的后葡萄膜炎或全葡萄膜炎，如多發性一過性白點綜合征、Vogt-Koyanagi-Harada綜合征、急性后極部多灶性鱗狀色素上皮病變等。VAU的發病機制尚不明確，目前主要包括疫苗Shoenfeld綜合征、免疫復合物沉積引起的Ⅲ型超敏反應、減毒活疫苗的直接感染及分子擬態理論。VAU有一定的自限性，大多數患者在不治療的情況下可自愈。未來在臨床中建議對所有葡萄膜炎患者詢問最近的疫苗接種史。對于滅活疫苗、重組/亞單位疫苗接種史患者，應考慮發生Shoenfeld綜合征的可能性，仔細尋找其自身免疫性疾病相關病史、體征及癥狀。
引用本文： 吳爍, 張川, 趙明威, 侯婧. 疫苗相關性葡萄膜炎的發病機制、診斷和治療的研究進展. 中華眼底病雜志, 2023, 39(9): 773-778. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220126-00046 復制
通過接種疫苗來預防疾病是公共衛生最偉大的成就之一。過去一個世紀以來，疫苗接種使許多曾經廣泛傳播、嚴重或致命傳染病的死亡率下降了90%以上[1]。但是，疫苗也可能帶來各種副作用，幾乎所有種類的疫苗都報道了疫苗相關性葡萄膜炎（VAU）。VAU為接種疫苗后發生的葡萄膜炎，是疫苗接種后一種罕見的不良反應。VAU十分罕見，迄今為止，文獻中所報道的各種疫苗引起的VAU大約300例，其發病率為每100 000劑中有8～13劑[2]。VAU最常發生于接種乙型肝炎病毒（HBV）疫苗后（40.5%）[3]，其次依次為人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗（15.6%）[4]、流感病毒疫苗（9.7%）、卡介苗疫苗（7.3%）、麻疹-腮腺炎-風疹疫苗（MMR）單獨或聯合疫苗（4.8%）、水痘病毒單獨或聯合疫苗（4.8%）和甲型肝炎病毒單獨或聯合疫苗（2.4%）[5]。VAU患者女性多于男性，平均發病年齡為30歲，從接種疫苗到葡萄膜炎發病的中位時間為16 d[5]。VAU臨床多表現為前葡萄膜炎，癥狀輕微且對局部糖皮質激素治療反應好[5]。但嚴重者可發生后葡萄膜炎或全葡萄膜炎，如多發性一過性白點綜合征（MEWDS）、Vogt-Koyanagi-Harada綜合征（VKH）和急性后極部多灶性鱗狀色素上皮病變（APMPPE）等[5]。VAU常以視物模糊、眼痛、畏光、眼紅為首發癥狀，可伴有中心暗點、視野缺失、色覺減退，偶見相對性傳入性瞳孔障礙。裂隙燈顯微鏡檢查示結膜充血、角膜后沉著物（KP）、前房浮游細胞、前房閃輝、前玻璃體浮游細胞，嚴重者可出現前房積膿和虹膜后粘連。眼底檢查示視盤水腫伴大量白色病變，偶見黃斑顆粒，長期可形成色素瘢痕。對于不同的并發癥，熒光素眼底血管造影（FFA）檢查有不同的表現：當并發APMPPE時可表現為早期弱熒光，晚期強熒光；當并發MEWDS時可表現為早期斑點狀強熒光，晚期熒光著染。臨床醫生需了解VAU的臨床表現、流行病學、發病機制及診療建議，避免漏診及盲目縮小患者疫苗接種適應證。現就VAU的發病機制、診斷和治療的研究進展作一綜述。
1 VAU的發病機制
疫苗主要分為減毒活疫苗、滅活疫苗、重組/亞單位疫苗及類毒素疫苗。疫苗的作用原理是注入抗原材料，激活免疫系統對特定病原體產生適應性免疫。但VAU的發病機制目前尚不明確，目前可能的機制主要包括以下幾種。
1.1 疫苗Shoenfeld綜合征
Shoenfeld綜合征是指由疫苗佐劑（通常為鋁鹽）引起的自身炎癥和免疫反應[6-8]。佐劑包括鋁鹽、氫氧化物、磷酸鹽和硫酸鉀。疫苗佐劑能夠將免疫反應轉變為更多的輔助性T細胞1（Th1）（CD4+）細胞免疫反應[9]，從而節省劑量和誘導更快速、更廣泛和更強的免疫反應[7-9]。但是，超過耐受機制的自身反應性T細胞可以被外源性佐劑觸發成為自身攻擊性細胞[10]，從而誘發自身免疫或加重自身免疫性疾病。
鋁鹽是最常見的引發VAU的佐劑，納米鋁顆粒具有獨特的跨越血腦屏障和誘導免疫性炎癥反應的能力[11-12]，在人體內的存續期長且會反復暴露，可能會導致免疫系統的過度激活和隨后的慢性炎癥[13]。Shoenfeld綜合征常見的全身癥狀包括關節痛、肌痛和慢性疲勞[7-8]，具有一定的遺傳易感性，佐劑可以誘導免疫系統的非特異性免疫反應，隨后在遺傳易感個體中，自身反應性淋巴細胞的擴張可能會被有缺陷的調節細胞/回路進一步加速[14]，繼而導致炎癥的發生。Shoenfeld綜合征最常發生在接種流感病毒疫苗、HPV疫苗、百白破疫苗、MMR疫苗和卡介苗疫苗后[15]。新型冠狀病毒感染（COVID-19）信使RNA（mRNA）疫苗中包含的佐劑通過包括Toll樣受體在內的內溶質或細胞質核酸受體來刺激先天免疫[16]，先天免疫系統的激活可導致細胞因子的顯著激活，從而誘導葡萄膜炎的發生，具體機制尚不明確。
1.2 免疫復合物沉積引起的Ⅲ型超敏反應
接種疫苗后，在血液中循環的抗原與免疫應答產生的抗體形成循環免疫復合物，導致血管活性胺如5-羥色胺、組胺和血小板活化因子的釋放，增加血管通透性，允許更大的免疫復合物在葡萄膜沉積[6, 17]。免疫復合物沉積后激活補體系統，導致白細胞趨化和組織肥大細胞脫顆粒[18]，引起Ⅲ型超敏反應[3]，組織損傷加重，引發葡萄膜炎。但是由于循環免疫復合物的特性和血房水屏障的存在，只有少數循環免疫復合物沉積的現象會導致VAU的發生，當合并有全身性免疫復合體疾病并伴有鞏膜和角膜緣血液回流障礙時，由于這些無血管結構的營養在很大程度上依賴于血管層，因此，免疫神經叢可能在角膜周圍和鞏膜壞死和潰瘍等危險情況下發揮作用[18]，導致接種疫苗后葡萄膜炎發生的概率增加。該機制下發生的VAU，大多能在房水中檢測到循環免疫復合物[3]。研究報道，遲發型超敏反應也可能是VAU的發病機制之一[19]。
1.3 減毒活疫苗的直接感染
一部分VAU是由減毒活疫苗的活株誘導眼結構的直接感染所致[19]。Guex-Crosier等[20]假設卡介苗接種后眼部炎癥的可能是由于分枝桿菌的直接感染。與這一理論相一致的是，Lloren?等[21]在體外視網膜色素上皮（RPE）細胞模型中發現，卡介苗能夠感染RPE細胞，并在細胞內復制直到細胞溶解，活化的RPE細胞具有巨噬細胞樣的功能，可形成非干酪性肉芽腫。抗生素治療的相對有效性是證實這一假設的另一個線索[5,19]。此外，卡介苗感染細胞48 h后細胞增生明顯增強，卡介苗的這種促增生作用可以解釋臨床上觀察到的部分患者的RPE增生[21]。另外，在帶狀皰疹疫苗不良反應報告中，也存在聚合酶鏈反應檢測皮膚皰疹液及玻璃體液證實接種后特定病毒的持續復制[19]。
1.4 分子擬態理論及VAU與自身免疫病的關系
疫苗肽片段和葡萄膜自身肽之間的分子具有相似性。在接種疫苗后，機體針對減毒株產生的免疫反應可以與減毒株共享肽序列（或結構）的人類蛋白質（葡萄膜自身肽）發生交叉反應[22]，促使減毒活疫苗中的微生物蛋白被抗原提呈細胞上的人類白細胞抗原（HLA）分子以肽片段的形式處理并呈遞給T細胞[23]，導致有害的自身免疫病。HLA基因的產物與葡萄膜炎的發病相關[23]，疫苗肽片段與葡萄膜自身肽之間的氨基酸序列雖然相似但不完全相同，Garip等[24]認為，機體識別多肽模擬表位并不常見，多肽識別的潛力取決于單個T細胞受體譜系以及相應的HLAⅡ類分子結合和呈遞多肽的能力，當遺傳易感性個體的HLA基因發生突變時，模擬表位的識別增加，引發強烈的Th1細胞免疫反應（與葡萄膜炎相關的最常見的免疫反應類型[24]），從而增加了自身免疫性疾病發生的風險。研究表明，無論患者的治療方案如何，給自身免疫性疾病患者接種滅活疫苗是可行的。但對于服用生物藥物、改善疾病的抗風濕藥物和糖皮質激素的患者由于免疫抑制，建議謹慎接種減毒活疫苗[25]。
臨床醫生有必要關注VAU作為當前或未來自身免疫性疾病發病的危險因素[26]。一些研究報道了免疫接種后患者出現自身免疫性疾病，部分患者出現過先前疫苗的不良反應[27-29]。此外，自身免疫性疾病的患者可出現同時患有兩種甚至以上自身免疫病[30]。我們猜測，對于自身免疫性疾病患者來說，在此背景（自身免疫性疾病）下經歷分子模擬、免疫復合物沉積和全身免疫反應之后，可能更容易對疫苗產生免疫反應從而發生葡萄膜炎。
部分學者認為乙肝疫苗注射后的VAU除了與疫苗佐劑和免疫復合物沉積引起的非特異性免疫激活有關外[31-33]，也可能與既往乙肝病毒感染有關[34-35]。既往乙肝病毒感染引起的乙肝表面抗原可能與接種乙肝疫苗后或者乙肝感染過程中產生的表面抗體相結合為免疫復合物從而導致葡萄膜炎的發生。由此可見，VAU的發生可能是多種機制共同作用的結果。
2 各種VAU的流行病學及臨床表現
2.1 HBV-VAU
接種HBV疫苗（單獨接種或聯合接種）后葡萄膜炎報告的平均天數為3 d[36]，以視物模糊、頭痛、畏光為首發癥狀來就診，多表現為視神經炎、視網膜炎等雙眼后葡萄膜炎癥狀，可合并出現關節痛、疲勞、發熱等Shoenfeld綜合征癥狀。此外，其發病機制可能還與Ⅲ型超敏反應有關[3]。Fried等[37]認為，免疫復合物的形成及其在外周組織中沉積后激活補體是某些感染和全身性疾病中發生葡萄膜炎的主要機制，接種HBV疫苗后，疫苗的表面抗原可能與接種后免疫應答產生的乙肝抗體形成了免疫復合物，從而引發了葡萄膜炎，在房水中發現抗原抗體復合物可證實[3]。幾乎所有接種HBV疫苗后發生的葡萄膜炎均可自愈或局部使用糖皮質激素后痊愈。
2.2 HPV-VAU
接種HPV疫苗后發生的葡萄膜炎接種后葡萄膜炎發病的中位時間為30 d[36]，主要表現為視神經乳頭炎和視網膜炎，也可發生前葡萄膜炎，少數患者可伴有眼壓升高從而繼發青光眼，嚴重者可導致失明。據報道，接種HPV疫苗后發生葡萄膜炎的時間有很大的差異，這可能意味著接種HPV疫苗后發生的VAU沒有單一的機制[4]。
2.3 流感病毒VAU
接種流感病毒疫苗后葡萄膜炎發病的中位時間為1 d[5]。在接種流感疫苗后1～2 d內，患者可突然出現視力下降伴眼痛，合并前葡萄膜炎KP，虹膜后粘連，前房浮游細胞，可出現房水閃輝伴前房積膿。流感疫苗接種后還可能會出現雙側視神經病變[38]、單純皰疹性角膜炎[39]、角膜移植排斥反應[39]，還有“眼-呼吸綜合征”（結膜炎和呼吸道癥狀）[40]。流感疫苗產生免疫應答引起的小血管炎十分罕見[41]，Ⅲ型超敏反應可能是其發病機制。
2.4 卡介苗VAU
接種卡介苗后葡萄膜炎發病病程的中位時間為72 d[5]，患者在接種疫苗后多以眼痛、眼紅為首發癥狀，裂隙燈顯微鏡可見前葡萄膜炎癥狀，大多發展為全葡萄膜炎，嚴重者可伴發VKH。葡萄膜炎、漿液性視網膜脫離和VKH綜合征可能由分子擬態引起。2016年Dogan等[42]通過比較視網膜蛋白和多肽的氨基酸序列，對卡介苗蛋白序列誘導的強烈Th1反應（與葡萄膜炎相關的最常見的免疫反應類型）進行研究，確定了卡介苗蛋白序列與視網膜自身抗原存在幾個高度相似甚至相同的5～11個氨基酸區域。
2.5 MMR-VAU
接種MMR疫苗后葡萄膜炎發病的中位時間為21 d[36]，患者以眼痛、眼紅為首發癥狀，裂隙燈顯微鏡可見典型的前葡萄膜炎體征：前房浮游細胞、房水閃輝、虹膜后粘連、睫狀體充血，可伴有前玻璃體腔浮游細胞。在房水中檢測到風疹特異性免疫球蛋白（Ig）G抗體可證實MMR聯合疫苗引發的VAU，風疹特異性IgG在患眼比對側眼更明顯，在眼內合成并在房水中檢測到的抗體可能有兩個不同的來源：（1）多特異性伴隨免疫反應；（2）持久性抗原[43]。MMR聯合疫苗是減毒活病毒，其誘發葡萄膜炎可能與視網膜S抗原、感受器間維生素A結合蛋白、脂多糖和脂磷酸有關[5, 44]，其潛在機制可能與免疫復合物沉積，隨后補體激活的遲發型過敏反應有關[45]。
2.6 水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）-VAU
2.7 COVID-19 mRNA-VAU
接種COVID-19疫苗至葡萄膜炎發作之間的平均時間為（7.5±7.3） d[16]。既往文獻報告了COVID-19疫苗接種后發生的葡萄膜炎（表1）[48-53]。到目前為止，還沒有足夠的數據來預測COVID-19疫苗接種是否會導致疫苗相關葡萄膜炎的發生率高于其他疫苗，但關于BNT162b2 mRNA COVID-19疫苗的安全性和有效性的臨床試驗所得出的結果并未強調這種風險增加[54]。患者多以視力下降、眼疼為首發癥狀，眼科檢查可見明顯前葡萄膜炎體征，可伴有脈絡膜增厚，少數可見視網膜脫離。幾乎所有接種疫苗后的VAU患者都在口服或局部使用糖皮質激素后痊愈，僅1例嚴重前葡萄膜炎患者在第2次接種后出現玻璃體炎和黃斑水腫，在玻璃體內注射地塞米松緩釋劑后炎癥消失[52]。
表1
COVID-19疫苗接種后發生的葡萄膜炎
在新型冠狀病毒全球流行的背景下，各國也開始了針對COVID-19各種類型疫苗的研發和緊急接種，眼科醫生應關注COVID-19-VAU的可能，給予患者及時正確的診斷和治療。
2.8 聯合接種-VAU
3 特殊類型VAU
3.1 MEWDS
既往共報道了4例疫苗后MEWDS。1996年，Baglivo等[57]報道1例乙肝疫苗接種后的MEWDS。2006年，Stangos等[55]報道1例甲型肝炎病毒與黃熱病同時接種疫苗后的MEWDS。2014年，Ogino等[58]報道1例HPV疫苗接種后的MEWDS。2018年，Abou-Samra等[59]報道1例接種流感病毒疫苗后的MEWDS。患者多于接種疫苗后2周左右自覺視力下降、視野缺損、色覺減退，查體可見相對性傳入性瞳孔障礙，裂隙燈顯微鏡示前玻璃體浮游細胞，眼底檢查示白色斑塊，可見黃斑顆粒樣改變。FFA顯示特征性變化：急性期斑狀強熒光或點狀強熒光。
3.2 VKH綜合征
既往共報道了4例疫苗后VKH病。2016年，Dogan等[42]報道2例卡介苗接種后的VKH綜合征，2019年，Sood等[60]報道1例HBV疫苗接種后的VKH綜合征。Saraceno等[61]報道1例COVID-19疫苗接種后4 d發生的VKH綜合征。患者接種疫苗后3 d左右以頭痛、耳鳴、視物模糊、眼痛、畏光為首發癥狀，眼底可見視盤水腫伴有后極部多灶性鱗狀病變。光相干斷層掃描示脈絡膜增厚、漿液性視網膜脫離。FFA早期示小動脈和小靜脈區域的強熒光點顯著增加，晚期多湖狀熒光積聚。早期脈絡膜黑素細胞和巨噬細胞周圍由于分子擬態激活的T淋巴細胞聚集異常，導致廣泛的脈絡膜增厚，是引起VKH綜合征的主要病理因素之一[42]。
3.3 APMPPE
1995年Brézin等[62]報道了2例乙型肝炎疫苗接種后APMPPE，患者在接種疫苗后3 d左右，以視力突然下降伴中心暗點為首發癥狀，眼底可見顳弓內灰白色黃斑病變，長期可導致色素瘢痕形成。FFA示早期弱熒光，晚期強熒光。
4 VAU的治療和轉歸
關于VAU的治療和轉歸，由于VAU有一定的自限性[5]，大多數患者在不治療的情況下可自愈，隨訪觀察即可。永久性視力喪失是罕見的[2, 36]。大多數VAU對于糖皮質激素有反應，眼科醫生在詳細詢問疫苗接種史后，對于接種疫苗后的前葡萄膜炎可以局部使用糖皮質激素進行治療，必要時加用散瞳藥。對于相對嚴重的后葡萄膜炎甚至全葡萄膜炎可在局部注射糖皮質激素，必要時全身應用糖皮質激素，加用非甾體類抗炎藥和散瞳藥，酌情加用相應抗生素進行治療。如果葡萄膜炎復發，生物療法（如阿達木單抗）可能被考慮[27]。治療措施目前仍然缺乏充分的循證醫學證據，也尚未達成共識。
5 小結與展望
大規模免疫接種已經對全球產生了巨大而積極的影響，有效消除了多種感染相關的疾病發生率及死亡率，對于人類生存有重要意義。隨著疫苗的廣泛應用，接種疫苗后發生的眼部不良反應也逐漸被報告。對于臨床疑診VAU的患者，應進行詳細的眼科檢查。對于臨床表現為MEWDS、APMPPE、VKH綜合征等特殊類型葡萄膜炎的患者，也應考慮VAU，詳細詢問其疫苗接種史。對于滅活疫苗、重組/亞單位疫苗接種史患者，應考慮發生Shoenfeld綜合征的可能性，仔細尋找其自身免疫性病相關病史、體征及癥狀，進行自身免疫相關檢查，必要時轉診風濕免疫科。但是目前大部分的VAU尚無足夠的證據證明其是由疫苗誘發的，VAU的發病機制也不明確，治療措施仍缺乏循證醫學證據。總而言之，VAU是疫苗接種后一種非常罕見的不良反應。臨床醫生在回答患者是否應該接種特定疫苗的詢問時，應結合患者自身病史、家族史及體征，充分考慮疫苗接種在降低發病率和死亡率的循證醫學證據，審慎地給出建議。
通過接種疫苗來預防疾病是公共衛生最偉大的成就之一。過去一個世紀以來，疫苗接種使許多曾經廣泛傳播、嚴重或致命傳染病的死亡率下降了90%以上[1]。但是，疫苗也可能帶來各種副作用，幾乎所有種類的疫苗都報道了疫苗相關性葡萄膜炎（VAU）。VAU為接種疫苗后發生的葡萄膜炎，是疫苗接種后一種罕見的不良反應。VAU十分罕見，迄今為止，文獻中所報道的各種疫苗引起的VAU大約300例，其發病率為每100 000劑中有8～13劑[2]。VAU最常發生于接種乙型肝炎病毒（HBV）疫苗后（40.5%）[3]，其次依次為人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗（15.6%）[4]、流感病毒疫苗（9.7%）、卡介苗疫苗（7.3%）、麻疹-腮腺炎-風疹疫苗（MMR）單獨或聯合疫苗（4.8%）、水痘病毒單獨或聯合疫苗（4.8%）和甲型肝炎病毒單獨或聯合疫苗（2.4%）[5]。VAU患者女性多于男性，平均發病年齡為30歲，從接種疫苗到葡萄膜炎發病的中位時間為16 d[5]。VAU臨床多表現為前葡萄膜炎，癥狀輕微且對局部糖皮質激素治療反應好[5]。但嚴重者可發生后葡萄膜炎或全葡萄膜炎，如多發性一過性白點綜合征（MEWDS）、Vogt-Koyanagi-Harada綜合征（VKH）和急性后極部多灶性鱗狀色素上皮病變（APMPPE）等[5]。VAU常以視物模糊、眼痛、畏光、眼紅為首發癥狀，可伴有中心暗點、視野缺失、色覺減退，偶見相對性傳入性瞳孔障礙。裂隙燈顯微鏡檢查示結膜充血、角膜后沉著物（KP）、前房浮游細胞、前房閃輝、前玻璃體浮游細胞，嚴重者可出現前房積膿和虹膜后粘連。眼底檢查示視盤水腫伴大量白色病變，偶見黃斑顆粒，長期可形成色素瘢痕。對于不同的并發癥，熒光素眼底血管造影（FFA）檢查有不同的表現：當并發APMPPE時可表現為早期弱熒光，晚期強熒光；當并發MEWDS時可表現為早期斑點狀強熒光，晚期熒光著染。臨床醫生需了解VAU的臨床表現、流行病學、發病機制及診療建議，避免漏診及盲目縮小患者疫苗接種適應證。現就VAU的發病機制、診斷和治療的研究進展作一綜述。
1 VAU的發病機制
疫苗主要分為減毒活疫苗、滅活疫苗、重組/亞單位疫苗及類毒素疫苗。疫苗的作用原理是注入抗原材料，激活免疫系統對特定病原體產生適應性免疫。但VAU的發病機制目前尚不明確，目前可能的機制主要包括以下幾種。
1.1 疫苗Shoenfeld綜合征
Shoenfeld綜合征是指由疫苗佐劑（通常為鋁鹽）引起的自身炎癥和免疫反應[6-8]。佐劑包括鋁鹽、氫氧化物、磷酸鹽和硫酸鉀。疫苗佐劑能夠將免疫反應轉變為更多的輔助性T細胞1（Th1）（CD4+）細胞免疫反應[9]，從而節省劑量和誘導更快速、更廣泛和更強的免疫反應[7-9]。但是，超過耐受機制的自身反應性T細胞可以被外源性佐劑觸發成為自身攻擊性細胞[10]，從而誘發自身免疫或加重自身免疫性疾病。
鋁鹽是最常見的引發VAU的佐劑，納米鋁顆粒具有獨特的跨越血腦屏障和誘導免疫性炎癥反應的能力[11-12]，在人體內的存續期長且會反復暴露，可能會導致免疫系統的過度激活和隨后的慢性炎癥[13]。Shoenfeld綜合征常見的全身癥狀包括關節痛、肌痛和慢性疲勞[7-8]，具有一定的遺傳易感性，佐劑可以誘導免疫系統的非特異性免疫反應，隨后在遺傳易感個體中，自身反應性淋巴細胞的擴張可能會被有缺陷的調節細胞/回路進一步加速[14]，繼而導致炎癥的發生。Shoenfeld綜合征最常發生在接種流感病毒疫苗、HPV疫苗、百白破疫苗、MMR疫苗和卡介苗疫苗后[15]。新型冠狀病毒感染（COVID-19）信使RNA（mRNA）疫苗中包含的佐劑通過包括Toll樣受體在內的內溶質或細胞質核酸受體來刺激先天免疫[16]，先天免疫系統的激活可導致細胞因子的顯著激活，從而誘導葡萄膜炎的發生，具體機制尚不明確。
1.2 免疫復合物沉積引起的Ⅲ型超敏反應
接種疫苗后，在血液中循環的抗原與免疫應答產生的抗體形成循環免疫復合物，導致血管活性胺如5-羥色胺、組胺和血小板活化因子的釋放，增加血管通透性，允許更大的免疫復合物在葡萄膜沉積[6, 17]。免疫復合物沉積后激活補體系統，導致白細胞趨化和組織肥大細胞脫顆粒[18]，引起Ⅲ型超敏反應[3]，組織損傷加重，引發葡萄膜炎。但是由于循環免疫復合物的特性和血房水屏障的存在，只有少數循環免疫復合物沉積的現象會導致VAU的發生，當合并有全身性免疫復合體疾病并伴有鞏膜和角膜緣血液回流障礙時，由于這些無血管結構的營養在很大程度上依賴于血管層，因此，免疫神經叢可能在角膜周圍和鞏膜壞死和潰瘍等危險情況下發揮作用[18]，導致接種疫苗后葡萄膜炎發生的概率增加。該機制下發生的VAU，大多能在房水中檢測到循環免疫復合物[3]。研究報道，遲發型超敏反應也可能是VAU的發病機制之一[19]。
1.3 減毒活疫苗的直接感染
一部分VAU是由減毒活疫苗的活株誘導眼結構的直接感染所致[19]。Guex-Crosier等[20]假設卡介苗接種后眼部炎癥的可能是由于分枝桿菌的直接感染。與這一理論相一致的是，Lloren?等[21]在體外視網膜色素上皮（RPE）細胞模型中發現，卡介苗能夠感染RPE細胞，并在細胞內復制直到細胞溶解，活化的RPE細胞具有巨噬細胞樣的功能，可形成非干酪性肉芽腫。抗生素治療的相對有效性是證實這一假設的另一個線索[5,19]。此外，卡介苗感染細胞48 h后細胞增生明顯增強，卡介苗的這種促增生作用可以解釋臨床上觀察到的部分患者的RPE增生[21]。另外，在帶狀皰疹疫苗不良反應報告中，也存在聚合酶鏈反應檢測皮膚皰疹液及玻璃體液證實接種后特定病毒的持續復制[19]。
1.4 分子擬態理論及VAU與自身免疫病的關系
疫苗肽片段和葡萄膜自身肽之間的分子具有相似性。在接種疫苗后，機體針對減毒株產生的免疫反應可以與減毒株共享肽序列（或結構）的人類蛋白質（葡萄膜自身肽）發生交叉反應[22]，促使減毒活疫苗中的微生物蛋白被抗原提呈細胞上的人類白細胞抗原（HLA）分子以肽片段的形式處理并呈遞給T細胞[23]，導致有害的自身免疫病。HLA基因的產物與葡萄膜炎的發病相關[23]，疫苗肽片段與葡萄膜自身肽之間的氨基酸序列雖然相似但不完全相同，Garip等[24]認為，機體識別多肽模擬表位并不常見，多肽識別的潛力取決于單個T細胞受體譜系以及相應的HLAⅡ類分子結合和呈遞多肽的能力，當遺傳易感性個體的HLA基因發生突變時，模擬表位的識別增加，引發強烈的Th1細胞免疫反應（與葡萄膜炎相關的最常見的免疫反應類型[24]），從而增加了自身免疫性疾病發生的風險。研究表明，無論患者的治療方案如何，給自身免疫性疾病患者接種滅活疫苗是可行的。但對于服用生物藥物、改善疾病的抗風濕藥物和糖皮質激素的患者由于免疫抑制，建議謹慎接種減毒活疫苗[25]。
臨床醫生有必要關注VAU作為當前或未來自身免疫性疾病發病的危險因素[26]。一些研究報道了免疫接種后患者出現自身免疫性疾病，部分患者出現過先前疫苗的不良反應[27-29]。此外，自身免疫性疾病的患者可出現同時患有兩種甚至以上自身免疫病[30]。我們猜測，對于自身免疫性疾病患者來說，在此背景（自身免疫性疾病）下經歷分子模擬、免疫復合物沉積和全身免疫反應之后，可能更容易對疫苗產生免疫反應從而發生葡萄膜炎。
部分學者認為乙肝疫苗注射后的VAU除了與疫苗佐劑和免疫復合物沉積引起的非特異性免疫激活有關外[31-33]，也可能與既往乙肝病毒感染有關[34-35]。既往乙肝病毒感染引起的乙肝表面抗原可能與接種乙肝疫苗后或者乙肝感染過程中產生的表面抗體相結合為免疫復合物從而導致葡萄膜炎的發生。由此可見，VAU的發生可能是多種機制共同作用的結果。
2 各種VAU的流行病學及臨床表現
2.1 HBV-VAU
接種HBV疫苗（單獨接種或聯合接種）后葡萄膜炎報告的平均天數為3 d[36]，以視物模糊、頭痛、畏光為首發癥狀來就診，多表現為視神經炎、視網膜炎等雙眼后葡萄膜炎癥狀，可合并出現關節痛、疲勞、發熱等Shoenfeld綜合征癥狀。此外，其發病機制可能還與Ⅲ型超敏反應有關[3]。Fried等[37]認為，免疫復合物的形成及其在外周組織中沉積后激活補體是某些感染和全身性疾病中發生葡萄膜炎的主要機制，接種HBV疫苗后，疫苗的表面抗原可能與接種后免疫應答產生的乙肝抗體形成了免疫復合物，從而引發了葡萄膜炎，在房水中發現抗原抗體復合物可證實[3]。幾乎所有接種HBV疫苗后發生的葡萄膜炎均可自愈或局部使用糖皮質激素后痊愈。
2.2 HPV-VAU
接種HPV疫苗后發生的葡萄膜炎接種后葡萄膜炎發病的中位時間為30 d[36]，主要表現為視神經乳頭炎和視網膜炎，也可發生前葡萄膜炎，少數患者可伴有眼壓升高從而繼發青光眼，嚴重者可導致失明。據報道，接種HPV疫苗后發生葡萄膜炎的時間有很大的差異，這可能意味著接種HPV疫苗后發生的VAU沒有單一的機制[4]。
2.3 流感病毒VAU
接種流感病毒疫苗后葡萄膜炎發病的中位時間為1 d[5]。在接種流感疫苗后1～2 d內，患者可突然出現視力下降伴眼痛，合并前葡萄膜炎KP，虹膜后粘連，前房浮游細胞，可出現房水閃輝伴前房積膿。流感疫苗接種后還可能會出現雙側視神經病變[38]、單純皰疹性角膜炎[39]、角膜移植排斥反應[39]，還有“眼-呼吸綜合征”（結膜炎和呼吸道癥狀）[40]。流感疫苗產生免疫應答引起的小血管炎十分罕見[41]，Ⅲ型超敏反應可能是其發病機制。
2.4 卡介苗VAU
接種卡介苗后葡萄膜炎發病病程的中位時間為72 d[5]，患者在接種疫苗后多以眼痛、眼紅為首發癥狀，裂隙燈顯微鏡可見前葡萄膜炎癥狀，大多發展為全葡萄膜炎，嚴重者可伴發VKH。葡萄膜炎、漿液性視網膜脫離和VKH綜合征可能由分子擬態引起。2016年Dogan等[42]通過比較視網膜蛋白和多肽的氨基酸序列，對卡介苗蛋白序列誘導的強烈Th1反應（與葡萄膜炎相關的最常見的免疫反應類型）進行研究，確定了卡介苗蛋白序列與視網膜自身抗原存在幾個高度相似甚至相同的5～11個氨基酸區域。
2.5 MMR-VAU
接種MMR疫苗后葡萄膜炎發病的中位時間為21 d[36]，患者以眼痛、眼紅為首發癥狀，裂隙燈顯微鏡可見典型的前葡萄膜炎體征：前房浮游細胞、房水閃輝、虹膜后粘連、睫狀體充血，可伴有前玻璃體腔浮游細胞。在房水中檢測到風疹特異性免疫球蛋白（Ig）G抗體可證實MMR聯合疫苗引發的VAU，風疹特異性IgG在患眼比對側眼更明顯，在眼內合成并在房水中檢測到的抗體可能有兩個不同的來源：（1）多特異性伴隨免疫反應；（2）持久性抗原[43]。MMR聯合疫苗是減毒活病毒，其誘發葡萄膜炎可能與視網膜S抗原、感受器間維生素A結合蛋白、脂多糖和脂磷酸有關[5, 44]，其潛在機制可能與免疫復合物沉積，隨后補體激活的遲發型過敏反應有關[45]。
2.6 水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）-VAU
2.7 COVID-19 mRNA-VAU
接種COVID-19疫苗至葡萄膜炎發作之間的平均時間為（7.5±7.3） d[16]。既往文獻報告了COVID-19疫苗接種后發生的葡萄膜炎（表1）[48-53]。到目前為止，還沒有足夠的數據來預測COVID-19疫苗接種是否會導致疫苗相關葡萄膜炎的發生率高于其他疫苗，但關于BNT162b2 mRNA COVID-19疫苗的安全性和有效性的臨床試驗所得出的結果并未強調這種風險增加[54]。患者多以視力下降、眼疼為首發癥狀，眼科檢查可見明顯前葡萄膜炎體征，可伴有脈絡膜增厚，少數可見視網膜脫離。幾乎所有接種疫苗后的VAU患者都在口服或局部使用糖皮質激素后痊愈，僅1例嚴重前葡萄膜炎患者在第2次接種后出現玻璃體炎和黃斑水腫，在玻璃體內注射地塞米松緩釋劑后炎癥消失[52]。
表1
COVID-19疫苗接種后發生的葡萄膜炎
在新型冠狀病毒全球流行的背景下，各國也開始了針對COVID-19各種類型疫苗的研發和緊急接種，眼科醫生應關注COVID-19-VAU的可能，給予患者及時正確的診斷和治療。
2.8 聯合接種-VAU
3 特殊類型VAU
3.1 MEWDS
既往共報道了4例疫苗后MEWDS。1996年，Baglivo等[57]報道1例乙肝疫苗接種后的MEWDS。2006年，Stangos等[55]報道1例甲型肝炎病毒與黃熱病同時接種疫苗后的MEWDS。2014年，Ogino等[58]報道1例HPV疫苗接種后的MEWDS。2018年，Abou-Samra等[59]報道1例接種流感病毒疫苗后的MEWDS。患者多于接種疫苗后2周左右自覺視力下降、視野缺損、色覺減退，查體可見相對性傳入性瞳孔障礙，裂隙燈顯微鏡示前玻璃體浮游細胞，眼底檢查示白色斑塊，可見黃斑顆粒樣改變。FFA顯示特征性變化：急性期斑狀強熒光或點狀強熒光。
3.2 VKH綜合征
既往共報道了4例疫苗后VKH病。2016年，Dogan等[42]報道2例卡介苗接種后的VKH綜合征，2019年，Sood等[60]報道1例HBV疫苗接種后的VKH綜合征。Saraceno等[61]報道1例COVID-19疫苗接種后4 d發生的VKH綜合征。患者接種疫苗后3 d左右以頭痛、耳鳴、視物模糊、眼痛、畏光為首發癥狀，眼底可見視盤水腫伴有后極部多灶性鱗狀病變。光相干斷層掃描示脈絡膜增厚、漿液性視網膜脫離。FFA早期示小動脈和小靜脈區域的強熒光點顯著增加，晚期多湖狀熒光積聚。早期脈絡膜黑素細胞和巨噬細胞周圍由于分子擬態激活的T淋巴細胞聚集異常，導致廣泛的脈絡膜增厚，是引起VKH綜合征的主要病理因素之一[42]。
3.3 APMPPE
1995年Brézin等[62]報道了2例乙型肝炎疫苗接種后APMPPE，患者在接種疫苗后3 d左右，以視力突然下降伴中心暗點為首發癥狀，眼底可見顳弓內灰白色黃斑病變，長期可導致色素瘢痕形成。FFA示早期弱熒光，晚期強熒光。
4 VAU的治療和轉歸
關于VAU的治療和轉歸，由于VAU有一定的自限性[5]，大多數患者在不治療的情況下可自愈，隨訪觀察即可。永久性視力喪失是罕見的[2, 36]。大多數VAU對于糖皮質激素有反應，眼科醫生在詳細詢問疫苗接種史后，對于接種疫苗后的前葡萄膜炎可以局部使用糖皮質激素進行治療，必要時加用散瞳藥。對于相對嚴重的后葡萄膜炎甚至全葡萄膜炎可在局部注射糖皮質激素，必要時全身應用糖皮質激素，加用非甾體類抗炎藥和散瞳藥，酌情加用相應抗生素進行治療。如果葡萄膜炎復發，生物療法（如阿達木單抗）可能被考慮[27]。治療措施目前仍然缺乏充分的循證醫學證據，也尚未達成共識。
5 小結與展望
大規模免疫接種已經對全球產生了巨大而積極的影響，有效消除了多種感染相關的疾病發生率及死亡率，對于人類生存有重要意義。隨著疫苗的廣泛應用，接種疫苗后發生的眼部不良反應也逐漸被報告。對于臨床疑診VAU的患者，應進行詳細的眼科檢查。對于臨床表現為MEWDS、APMPPE、VKH綜合征等特殊類型葡萄膜炎的患者，也應考慮VAU，詳細詢問其疫苗接種史。對于滅活疫苗、重組/亞單位疫苗接種史患者，應考慮發生Shoenfeld綜合征的可能性，仔細尋找其自身免疫性病相關病史、體征及癥狀，進行自身免疫相關檢查，必要時轉診風濕免疫科。但是目前大部分的VAU尚無足夠的證據證明其是由疫苗誘發的，VAU的發病機制也不明確，治療措施仍缺乏循證醫學證據。總而言之，VAU是疫苗接種后一種非常罕見的不良反應。臨床醫生在回答患者是否應該接種特定疫苗的詢問時，應結合患者自身病史、家族史及體征，充分考慮疫苗接種在降低發病率和死亡率的循證醫學證據，審慎地給出建議。
