糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病微血管并發癥之一，嚴重的糖尿病性黃斑水腫或增殖性視網膜病變可導致糖尿病患者視力受損甚至失明。胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）作為新型降糖藥物目前普遍應用于2型糖尿病的臨床治療，但GLP-1RA使用期間帶來的快速的血糖變化可能存在短期潛在DR發生增加的風險。其對于DR的潛在影響和機制包括氧化應激、血管內皮生長因子、炎癥、視網膜神經變性和其他細胞因子。GLP-1RA是否導致DR風險增加的爭議仍較大。未來仍需要更多基礎和臨床研究的來進一步明確這一問題，以期進一步明確GLP-1RA與DR風險的相關性。
糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病的慢性并發癥之一，嚴重的增殖性DR（PDR）可導致糖尿病患者視力下降甚至失明[1]。最新臨床流行病學研究表明，中國的糖尿病人群中DR患病率為22.4%，其中PDR的患病率2.3%，而非PDR的患病率為20.2%；中國農村地區DR患病率高于城市，北方地區高于南方地區和東部地區[2-3]。DR作為慢性進展性疾病嚴重影響糖尿病患者的生活質量并顯著增加醫療負擔[3-4]。近年來，糖尿病相關治療藥物對DR的額外獲益在DR的早期治療中尤為重要，目前已成為一個新的研究熱點領域[5]。
胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動劑（GLP-1RA）通常用于治療肥胖癥和糖尿病。目前，在美國糖尿病協會（ADA）和歐洲糖尿病研究協會（EASD）及中華醫學會糖尿病學分會的最新糖尿病臨床實踐指南中，GLP-1RA已成為2型糖尿病（T2DM）的有效且安全的治療方法，有望替代胰島素成為需要注射治療來控制血糖的T2DM患者的一線選擇[6]。臨床研究證實，GLP-1RA對包括DR在內的糖尿病大血管和微血管并發癥具有顯著的多效保護作用[5-6]。最近公布的關于GLP-1RA制劑利拉魯肽（LEADER）的大型臨床研究顯示，GLP-1RA可顯著改善T2DM患者心血管疾病方面的臨床結局，但LEADER研究結果也提示GLP-1RA存在潛在增加DR或加重患者原有的DR的風險[7]。目前GLP-1RA與DR風險相關性的數據十分有限，尚無真實世界的臨床實踐數據探討GLP-1RA與DR的關聯性，關于GLP-1RA是否增加DR風險成為一個頗具爭議的話題[8-9]。現就圍繞GLP-1RA與DR的相關性和研究進展作一綜述。
1 GLP-1RA的發展歷程
GLP-1是一種由腸道細胞分泌的葡萄糖調節肽類激素，有助于改善胰島β細胞的葡萄糖依賴性胰島素釋放，同時，GLP-1可抑制胰高血糖素的分泌和延遲胃排空，從而實現血糖控制的目標[10]。
GLP-1受體（GLP-1R）在機體組織中廣泛表達，例如視網膜、大腦、心臟、腎臟、胰腺、肺臟和胃腸道。由于GLP-1半衰期較短且在體內極易被降解，因此人類通過改造GLP-1這類物質的第八位氨基酸去掉二肽基肽酶-4（DPP-4）酶切位點從而有效避免被DPP-4酶快速降解，從而延長半衰期，實現與相應的受體結合發揮作用，其命名也從最開始的GLP-1類似物到現在的GLP-1RA[11]。自2005年上市以來，GLP-1RA在控制患者血糖和改善體重方面取得了良好的療效，從而日益廣泛地在臨床應用。與胰島素類似，GLP-1RA從最初動物源性的的艾塞那肽到人源性利拉魯肽，經歷了短效制劑、長效制劑、周制劑到最近的口服制劑的研發歷程[12]。上世紀九十年代，從蜥蜴唾液提取一種肽類物質并將其命名為艾塞那肽，2005年艾塞那肽為有效成分的艾塞那肽成為第一款被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于T2DM臨床治療的GLP-1RA，2010年利拉魯肽被FDA批準在美國上市。目前，短效GLP-1RA包括艾塞那肽和利西拉，長效制劑包括利拉魯肽、阿必魯肽、度拉魯肽及艾塞那肽的周制劑。2019年9月FDA批準全球首款口服GLP-1RA——司美格魯肽上市，更是引起學界的廣泛關注[13]。GLP-1RA類藥物研發的歷程詳見圖1。
圖1
GLP-RA類藥物研發的歷程 GLP-1：胰高血糖素樣肽-1；GLP-RA：胰高血糖素樣肽-1受體激動劑；T2DM：2型糖尿病；FDA：美國國家藥品食品監督局
早期臨床研究表明，GLP-1RA類藥物如阿必魯肽、利拉魯肽、度拉魯肽和司美格魯肽等具有一定心血管保護作用[7, 16-20]。一項GLP-1RA口服制劑司美格魯肽對于T2DM的療效和安全性的Ⅲ期臨床研究表明，司美格魯肽與目前注射制劑的GLP-1RA降低糖化血紅蛋白（HbA1c）和體重控制療效相似，這類小分子口服劑型有助于改善患者用藥便利性和依從性[13]。GLP-1RA能穿透血腦屏障而作用于下丘腦抑制食欲，同時還可能通過自主神經系統作用于胃，延緩胃排空。因此，GLP-1RA的主要不良反應是惡心、嘔吐、食欲不振等消化道癥狀[14]。GLP-1RA不同制劑的作用持續時間和與GLP-1受體親和力差異也與HbA1c控制和體重減輕程度以及藥物耐受性差異有關[15]。各種GLP-RA制劑的臨床藥物代謝動力學參數有所不同（表1）。
表1
各種GLP-RA的臨床藥物代謝動力學參數比較
本文所包括的GLP-1RA均已在Ⅲ期臨床試驗中進行了研究。除塔斯普魯肽由于嚴重的超敏反應和胃腸道不良事件被終止臨床試驗外，目前所有GLP-1RA已被批準用于T2DM治療。迄今，已有7種GLP-1RA獲批上市，其中4種為周制劑。
2 GLP-1受體對于DR的潛在影響和機制
DR是成人失明的主要原因。DR發生的危險因素包括遺傳、肥胖、吸煙、妊娠、高血壓、高血糖或明顯血糖波動、較長的糖尿病病程、胰島素抵抗、脂代謝紊亂、慢性腎臟疾病、非酒精性脂肪性肝病、甲狀腺功能減退和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等[1, 21]。其中，高血糖和血糖波動是DR重要、可改變的危險因素。
糖尿病產生DR等微血管并發癥的基本機制目前尚未完全闡明。微血管異常病變是DR發病機制的核心，其包括視網膜周細胞喪失、血管基底膜增厚、微動脈瘤形成、血管通透性增加、以及進一步的視網膜毛細血管閉塞和新生血管生成[22]。近年來，證據表明糖尿病性視網膜神經變性發生在微血管改變之前，是DR的早期組成部分[23]。GLP-1R在包括視網膜在內的組織中廣泛表達。關于GLP-1受體對于DR影響的可能機制如下。
2.1 氧化應激
氧化應激誘導的視網膜細胞凋亡和自噬與DR的發病機制密切相關[24]。高血糖可能調節蛋白激酶C通路、多元醇通路、己糖胺通路以及晚期糖基化終末產物，誘導氧化應激反應，進而導致線粒體功能障礙、細胞凋亡、炎癥、脂質過氧化以及微循環障礙和神經退行性變[25]。此外，表觀遺傳修飾改變，核因子活性異常和線粒體功能障礙也被證明與活性氧的過度產生有關[26-28]。研究表明，京尼平苷通過激活實驗性DR中GLP-1R的核紅細胞因子2內源性抗氧化信號通路來減弱高血糖引起的氧化應激和炎癥。
2.2 血管內皮生長因子（VEGF）
視網膜是機體代謝最活躍的組織之一，這使其對氧水平的變化極為敏感[29]。視網膜內皮細胞、視網膜周細胞和視網膜色素上皮細胞在缺氧的環境下表達VEGF增加，刺激視網膜新生血管形成，并導致毛細血管通透性增加和視網膜微循環障礙。另一方面，糖尿病患者眼內腎素-血管緊張素系統上調也可能刺激視網膜血管內皮細胞表達VEGF，DPP-4抑制劑通過VEGF受體下游信號抑制介導的GLP-1R獨立抗血管生成[30]。
2.3 炎癥
DR患者血清和眼睛房水中諸多炎癥細胞因子和趨化因子增加，這提示炎癥是DR發展的關鍵因素[31]。NPDR患者的眼組織中（玻璃體或房水），白細胞介素（IL）（如IL-1β、IL-6、IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和單核細胞趨化蛋白-1等炎癥因子升高是糖尿病視網膜神經元細胞早期凋亡的原因；而GLP-1RA在動物模型中抑制氧化應激、炎癥和細胞凋亡，通過作用于Ras同源基因家族成員A/Rho相關卷曲螺旋蛋白激酶通路抑制DR視網膜新生血管生成，減少視網膜炎癥和繼發于眼部高血壓的神經元死亡[32]。
2.4 視網膜神經變性
在DR實驗模型和糖尿病供體視網膜中可見糖尿病誘導的神經膠質變性[33-35]。Sohn等[36]研究報道，糖尿病小鼠模型中可見視網膜神經節細胞密度顯著降低。研究表明，糖尿病大鼠模型中糖尿病引起的視網膜神經功能障礙早于微血管線粒體DNA損傷，而后者是視網膜血管病變的驅動因素[37]。歐洲DR早期治療聯盟最新數據顯示，幾乎60%的T2DM患者存在視網膜神經變性，而32%伴有早期微血管損害的糖尿病患者未發現視網膜神經功能障礙，這提示糖尿病視網膜神經變性可能在DR早期發病機制中發揮重要作用[38]。研究表明，GPL-1對神經元功能存在的影響，包括神經生成、神經變性、視網膜修復和能量穩態等[39]。
2.5 其他細胞因子
生長激素、促紅細胞生成素、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）在視網膜缺血缺氧時可以促進視網膜新生血管生成；IGF-1導致血視網膜屏障（BRB）受損，增加視網膜血管通透性[4]。DR患者的GLP-1R和鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）顯著下降，TNF-α和干擾素-γ表達水平增加，這提示有缺陷的GLP-1R信號可能與DR患者的免疫反應細胞因子相關[39]。
3 GLP-1RA與DR的關聯性
GLP-1RA治療降低糖尿病小鼠的血糖和脂質水平以及體重，同時改善視網膜厚度、形態和血管超微結構。GLP-1RA通過減少糖尿病小鼠神經細胞凋亡和膠質細胞激活來抑制神經損傷，可預防DR神經變性[5]。此外，GLP-1RA對緊密連接和BRB有保護作用，其可能與GLP-1RA抑制糖尿病誘導的谷氨酸-天冬氨酸轉運蛋白（GLAST）下調有關，而GLAST可以抑制谷氨酸在細胞外積累，從而防止神經元死亡[39-40]。另一方面，GLP-1RA可以抑制視神經中的促凋亡信號和促炎癥通路，如誘導型一氧化氮合酶、凋亡因子8、B-細胞淋巴瘤/白血病-2相關蛋白等，并上調抗凋亡信號B-細胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl）-xL及Bcl-2的表達[8]。研究發現，在糖尿病大鼠玻璃體腔注射艾塞那肽，通過上調去乙酰化酶（Sirt）1和Sirt3的表達水平減少視神經細胞死亡和活性氧的產生[41]。研究發現GLP-1受體激動劑的局部用藥可以預防實驗性糖尿病的視網膜神經退化（膠質激活、神經凋亡和視網膜造影異常），保護視網膜BRB免受損傷，GLP-1RA通過下調VEGF和細胞間黏附因子的表達來防止血管滲漏，對BRB有保護作用，同時GLP-1RA治療對視網膜和視神經有顯著的抗炎作用，通過GLP-1R-細胞外信號調節蛋白激酶1/2-去乙酰化轉移酶6信號通路緩解自噬來改善DR[39, 42]。此外，GLP-1RA通過激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號傳導來阻止高磷酸化Tau觸發的糖尿病視網膜神經退化，還可以通過表觀遺傳調控誘導人視網膜微血管內皮細胞的細胞外超氧化物歧化酶的表達，增強抗氧化作用來直接保護血管[43]。基礎試驗研究表明GLP-1RA對DR有一定保護作用，但臨床研究對其仍有爭議。
臨床研究表明，自2008年FDA發布關于治療T2DM的新型抗糖尿病藥物的心血管安全性建議以來，多項大型隨機對照臨床試驗顯示，GLP-1RA對心血管疾病方面具有中性或獲益的臨床結局[7, 20, 44-45]。其中LEADER研究和司美格魯肽對T2DM患者心血管事件和其他長期結局的影響（SUSTAIN-6）研究結果明確了GLP-1RA的心血管獲益[7, 20]。2018，《ADA/EASD糖尿病管理共識》建議對伴有臨床心血管疾病風險的糖尿病患者，推薦使用已證實具有心血管獲益的GLP-1RA或SGLT2抑制劑[46]。但是，GLP-1RA是否同樣有利于糖尿病微血管并發癥（如DR）的防治一直是臨床醫師關注的話題。在評估利拉魯肽對心血管及其他方面影響的大型臨床試驗LEADER研究之前，一直缺乏GLP-1RA與DR關聯性的臨床實踐數據。
LEADER研究顯示，使用GLP-1RA利拉魯肽與安慰劑的患者相比，DR事件發生率高于安慰劑組[7]。盡管結果沒有統計學差異，該研究警告GLP-1RA存在潛在增加DR發生風險的可能。隨后，另外一項評估長效GLP-1RA司美格魯肽對T2DM患者心血管及其他方面長期結局的臨床試驗SUSTAIN-6的研究結果顯示，與安慰劑相比，使用司美格魯肽具有更高的嚴重DR并發癥（如玻璃體出血、糖尿病相關致盲、需要激光光凝或玻璃體內注射藥物治療等）發生率[20]。
LEADER和SUSTAIN-6的兩項研究本身存在不足，首先兩項研究隨訪時間偏短：中位隨訪時間分別為3.8年、2年。由于DR疾病呈緩慢非線性進展，雖然臨床研究沒有固定的時限規定，但隨訪時間需與DR的自然時程保持一致，理論上觀察DR發生和發展的需隨訪5年。因此，上述兩項關于GLP-1RA的研究觀察DR這類糖尿病慢性并發癥的隨訪時間不足。其次，基線和隨訪期間缺乏DR分級，因為基線時DR的存在和嚴重程度是決定隨訪期間早期和長期進展的重要因素[8]。LEADER研究和SUSTAIN-6研究在基線時沒有系統地拍攝DR患者眼底照片，因此，基線時兩組（安慰劑和受試藥物）之間DR的程度是否相匹配不明確。由于與DR相關的心血管風險遠高于高血壓或脂代謝紊亂等經典的心血管危險因素，因此在評估心血管事件的研究隨機化過程中忽略DR的存在和嚴重程度是導致GLP-1RA是否增加DR風險結論差異的可能原因[8]。而DR的早期惡化在多種降糖方案中均有所提及，包括強化胰島素治療、磺脲類、噻唑烷二酮和GLP-1RA，可能與血糖的快速改善、HbA1c大幅降低與視網膜病變風險的增加顯著相關，另外，基線時DR的嚴重程度和高血壓控制不佳也是重要的因素。因此，部分患者可能對GLP-1RA的降糖效果較為敏感以至于DR發生率增加[47]。
關于GLP-1RA是否導致DR風險增加不同研究有矛盾的觀點和證據[47-49]。Wu等[49]通過FDA不良事件報告系統評估了GLP-1RA與視網膜不良事件（AEs）之間的聯系，研究結果顯示沒有證據表明GLP-1RA與提示視網膜病變進展的AEs有關聯性，且GLP-1RA的報告中視網膜AEs的頻率明顯低于與其他降糖藥物的報告。研究證實，GLP-1RA不影響視網膜新生血管生成，GLP-1暴露與嚴重DR之間無關聯性[50]。
一項納入使用降糖藥物治療的77 115名T2DM患者的臨床研究表明，與使用兩種或更多種口服降糖藥物相比，GLP-1RA的使用與DR總體風險的增加沒有相關性。與胰島素相比，GLP-1RA降低DR風險的相關性。與胰島素相比，GLP-1RA相關的DR風險的顯著降低可能是殘余混雜因素造成[9]。而最新的一項納入2 390名接受GLP-1 RAs治療的糖尿病患者的臨床研究表明，接受GLP-1 RA治療的患者DR的風險顯著降低，這需要進一步臨床研究驗證[51]。
因此，GLP-1RA是否導致DR風險增加的仍存在爭議。未來仍需更多基礎研究和臨床試驗進一步明確GLP-1RA與DR風險的相關性。
4 小結和展望
DR是發展中國家和地區成人視力損害的最常見原因，其發病機制相對復雜，是多種機制共同相互作用的結果，高血糖或血糖的波動會加重眼底改變。良好的血糖控制可以延緩DR的發生及發展，糖尿病治療照護和健康管理方面的改進對降低DR的發生率和嚴重程度至關重要。GLP-1RA在降低HbA1c和促進體重減輕方面非常有效，但GLP-1RA使用期間帶來的快速的血糖變化存在短期潛在DR發生增加的風險，這一點值得引起廣大內分泌代謝科醫師和眼科專科醫師的重視，特別是對于老年、糖尿病病程較長及高血壓患者等，更需要加強基線時DR的篩查以及糖尿病眼底病變的隨訪。
糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病的慢性并發癥之一，嚴重的增殖性DR（PDR）可導致糖尿病患者視力下降甚至失明[1]。最新臨床流行病學研究表明，中國的糖尿病人群中DR患病率為22.4%，其中PDR的患病率2.3%，而非PDR的患病率為20.2%；中國農村地區DR患病率高于城市，北方地區高于南方地區和東部地區[2-3]。DR作為慢性進展性疾病嚴重影響糖尿病患者的生活質量并顯著增加醫療負擔[3-4]。近年來，糖尿病相關治療藥物對DR的額外獲益在DR的早期治療中尤為重要，目前已成為一個新的研究熱點領域[5]。
胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動劑（GLP-1RA）通常用于治療肥胖癥和糖尿病。目前，在美國糖尿病協會（ADA）和歐洲糖尿病研究協會（EASD）及中華醫學會糖尿病學分會的最新糖尿病臨床實踐指南中，GLP-1RA已成為2型糖尿病（T2DM）的有效且安全的治療方法，有望替代胰島素成為需要注射治療來控制血糖的T2DM患者的一線選擇[6]。臨床研究證實，GLP-1RA對包括DR在內的糖尿病大血管和微血管并發癥具有顯著的多效保護作用[5-6]。最近公布的關于GLP-1RA制劑利拉魯肽（LEADER）的大型臨床研究顯示，GLP-1RA可顯著改善T2DM患者心血管疾病方面的臨床結局，但LEADER研究結果也提示GLP-1RA存在潛在增加DR或加重患者原有的DR的風險[7]。目前GLP-1RA與DR風險相關性的數據十分有限，尚無真實世界的臨床實踐數據探討GLP-1RA與DR的關聯性，關于GLP-1RA是否增加DR風險成為一個頗具爭議的話題[8-9]。現就圍繞GLP-1RA與DR的相關性和研究進展作一綜述。
1 GLP-1RA的發展歷程
GLP-1是一種由腸道細胞分泌的葡萄糖調節肽類激素，有助于改善胰島β細胞的葡萄糖依賴性胰島素釋放，同時，GLP-1可抑制胰高血糖素的分泌和延遲胃排空，從而實現血糖控制的目標[10]。
GLP-1受體（GLP-1R）在機體組織中廣泛表達，例如視網膜、大腦、心臟、腎臟、胰腺、肺臟和胃腸道。由于GLP-1半衰期較短且在體內極易被降解，因此人類通過改造GLP-1這類物質的第八位氨基酸去掉二肽基肽酶-4（DPP-4）酶切位點從而有效避免被DPP-4酶快速降解，從而延長半衰期，實現與相應的受體結合發揮作用，其命名也從最開始的GLP-1類似物到現在的GLP-1RA[11]。自2005年上市以來，GLP-1RA在控制患者血糖和改善體重方面取得了良好的療效，從而日益廣泛地在臨床應用。與胰島素類似，GLP-1RA從最初動物源性的的艾塞那肽到人源性利拉魯肽，經歷了短效制劑、長效制劑、周制劑到最近的口服制劑的研發歷程[12]。上世紀九十年代，從蜥蜴唾液提取一種肽類物質并將其命名為艾塞那肽，2005年艾塞那肽為有效成分的艾塞那肽成為第一款被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于T2DM臨床治療的GLP-1RA，2010年利拉魯肽被FDA批準在美國上市。目前，短效GLP-1RA包括艾塞那肽和利西拉，長效制劑包括利拉魯肽、阿必魯肽、度拉魯肽及艾塞那肽的周制劑。2019年9月FDA批準全球首款口服GLP-1RA——司美格魯肽上市，更是引起學界的廣泛關注[13]。GLP-1RA類藥物研發的歷程詳見圖1。
圖1
GLP-RA類藥物研發的歷程 GLP-1：胰高血糖素樣肽-1；GLP-RA：胰高血糖素樣肽-1受體激動劑；T2DM：2型糖尿病；FDA：美國國家藥品食品監督局
早期臨床研究表明，GLP-1RA類藥物如阿必魯肽、利拉魯肽、度拉魯肽和司美格魯肽等具有一定心血管保護作用[7, 16-20]。一項GLP-1RA口服制劑司美格魯肽對于T2DM的療效和安全性的Ⅲ期臨床研究表明，司美格魯肽與目前注射制劑的GLP-1RA降低糖化血紅蛋白（HbA1c）和體重控制療效相似，這類小分子口服劑型有助于改善患者用藥便利性和依從性[13]。GLP-1RA能穿透血腦屏障而作用于下丘腦抑制食欲，同時還可能通過自主神經系統作用于胃，延緩胃排空。因此，GLP-1RA的主要不良反應是惡心、嘔吐、食欲不振等消化道癥狀[14]。GLP-1RA不同制劑的作用持續時間和與GLP-1受體親和力差異也與HbA1c控制和體重減輕程度以及藥物耐受性差異有關[15]。各種GLP-RA制劑的臨床藥物代謝動力學參數有所不同（表1）。
表1
各種GLP-RA的臨床藥物代謝動力學參數比較
本文所包括的GLP-1RA均已在Ⅲ期臨床試驗中進行了研究。除塔斯普魯肽由于嚴重的超敏反應和胃腸道不良事件被終止臨床試驗外，目前所有GLP-1RA已被批準用于T2DM治療。迄今，已有7種GLP-1RA獲批上市，其中4種為周制劑。
2 GLP-1受體對于DR的潛在影響和機制
DR是成人失明的主要原因。DR發生的危險因素包括遺傳、肥胖、吸煙、妊娠、高血壓、高血糖或明顯血糖波動、較長的糖尿病病程、胰島素抵抗、脂代謝紊亂、慢性腎臟疾病、非酒精性脂肪性肝病、甲狀腺功能減退和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等[1, 21]。其中，高血糖和血糖波動是DR重要、可改變的危險因素。
糖尿病產生DR等微血管并發癥的基本機制目前尚未完全闡明。微血管異常病變是DR發病機制的核心，其包括視網膜周細胞喪失、血管基底膜增厚、微動脈瘤形成、血管通透性增加、以及進一步的視網膜毛細血管閉塞和新生血管生成[22]。近年來，證據表明糖尿病性視網膜神經變性發生在微血管改變之前，是DR的早期組成部分[23]。GLP-1R在包括視網膜在內的組織中廣泛表達。關于GLP-1受體對于DR影響的可能機制如下。
2.1 氧化應激
氧化應激誘導的視網膜細胞凋亡和自噬與DR的發病機制密切相關[24]。高血糖可能調節蛋白激酶C通路、多元醇通路、己糖胺通路以及晚期糖基化終末產物，誘導氧化應激反應，進而導致線粒體功能障礙、細胞凋亡、炎癥、脂質過氧化以及微循環障礙和神經退行性變[25]。此外，表觀遺傳修飾改變，核因子活性異常和線粒體功能障礙也被證明與活性氧的過度產生有關[26-28]。研究表明，京尼平苷通過激活實驗性DR中GLP-1R的核紅細胞因子2內源性抗氧化信號通路來減弱高血糖引起的氧化應激和炎癥。
2.2 血管內皮生長因子（VEGF）
視網膜是機體代謝最活躍的組織之一，這使其對氧水平的變化極為敏感[29]。視網膜內皮細胞、視網膜周細胞和視網膜色素上皮細胞在缺氧的環境下表達VEGF增加，刺激視網膜新生血管形成，并導致毛細血管通透性增加和視網膜微循環障礙。另一方面，糖尿病患者眼內腎素-血管緊張素系統上調也可能刺激視網膜血管內皮細胞表達VEGF，DPP-4抑制劑通過VEGF受體下游信號抑制介導的GLP-1R獨立抗血管生成[30]。
2.3 炎癥
DR患者血清和眼睛房水中諸多炎癥細胞因子和趨化因子增加，這提示炎癥是DR發展的關鍵因素[31]。NPDR患者的眼組織中（玻璃體或房水），白細胞介素（IL）（如IL-1β、IL-6、IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和單核細胞趨化蛋白-1等炎癥因子升高是糖尿病視網膜神經元細胞早期凋亡的原因；而GLP-1RA在動物模型中抑制氧化應激、炎癥和細胞凋亡，通過作用于Ras同源基因家族成員A/Rho相關卷曲螺旋蛋白激酶通路抑制DR視網膜新生血管生成，減少視網膜炎癥和繼發于眼部高血壓的神經元死亡[32]。
2.4 視網膜神經變性
在DR實驗模型和糖尿病供體視網膜中可見糖尿病誘導的神經膠質變性[33-35]。Sohn等[36]研究報道，糖尿病小鼠模型中可見視網膜神經節細胞密度顯著降低。研究表明，糖尿病大鼠模型中糖尿病引起的視網膜神經功能障礙早于微血管線粒體DNA損傷，而后者是視網膜血管病變的驅動因素[37]。歐洲DR早期治療聯盟最新數據顯示，幾乎60%的T2DM患者存在視網膜神經變性，而32%伴有早期微血管損害的糖尿病患者未發現視網膜神經功能障礙，這提示糖尿病視網膜神經變性可能在DR早期發病機制中發揮重要作用[38]。研究表明，GPL-1對神經元功能存在的影響，包括神經生成、神經變性、視網膜修復和能量穩態等[39]。
2.5 其他細胞因子
生長激素、促紅細胞生成素、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）在視網膜缺血缺氧時可以促進視網膜新生血管生成；IGF-1導致血視網膜屏障（BRB）受損，增加視網膜血管通透性[4]。DR患者的GLP-1R和鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）顯著下降，TNF-α和干擾素-γ表達水平增加，這提示有缺陷的GLP-1R信號可能與DR患者的免疫反應細胞因子相關[39]。
3 GLP-1RA與DR的關聯性
GLP-1RA治療降低糖尿病小鼠的血糖和脂質水平以及體重，同時改善視網膜厚度、形態和血管超微結構。GLP-1RA通過減少糖尿病小鼠神經細胞凋亡和膠質細胞激活來抑制神經損傷，可預防DR神經變性[5]。此外，GLP-1RA對緊密連接和BRB有保護作用，其可能與GLP-1RA抑制糖尿病誘導的谷氨酸-天冬氨酸轉運蛋白（GLAST）下調有關，而GLAST可以抑制谷氨酸在細胞外積累，從而防止神經元死亡[39-40]。另一方面，GLP-1RA可以抑制視神經中的促凋亡信號和促炎癥通路，如誘導型一氧化氮合酶、凋亡因子8、B-細胞淋巴瘤/白血病-2相關蛋白等，并上調抗凋亡信號B-細胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl）-xL及Bcl-2的表達[8]。研究發現，在糖尿病大鼠玻璃體腔注射艾塞那肽，通過上調去乙酰化酶（Sirt）1和Sirt3的表達水平減少視神經細胞死亡和活性氧的產生[41]。研究發現GLP-1受體激動劑的局部用藥可以預防實驗性糖尿病的視網膜神經退化（膠質激活、神經凋亡和視網膜造影異常），保護視網膜BRB免受損傷，GLP-1RA通過下調VEGF和細胞間黏附因子的表達來防止血管滲漏，對BRB有保護作用，同時GLP-1RA治療對視網膜和視神經有顯著的抗炎作用，通過GLP-1R-細胞外信號調節蛋白激酶1/2-去乙酰化轉移酶6信號通路緩解自噬來改善DR[39, 42]。此外，GLP-1RA通過激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號傳導來阻止高磷酸化Tau觸發的糖尿病視網膜神經退化，還可以通過表觀遺傳調控誘導人視網膜微血管內皮細胞的細胞外超氧化物歧化酶的表達，增強抗氧化作用來直接保護血管[43]。基礎試驗研究表明GLP-1RA對DR有一定保護作用，但臨床研究對其仍有爭議。
臨床研究表明，自2008年FDA發布關于治療T2DM的新型抗糖尿病藥物的心血管安全性建議以來，多項大型隨機對照臨床試驗顯示，GLP-1RA對心血管疾病方面具有中性或獲益的臨床結局[7, 20, 44-45]。其中LEADER研究和司美格魯肽對T2DM患者心血管事件和其他長期結局的影響（SUSTAIN-6）研究結果明確了GLP-1RA的心血管獲益[7, 20]。2018，《ADA/EASD糖尿病管理共識》建議對伴有臨床心血管疾病風險的糖尿病患者，推薦使用已證實具有心血管獲益的GLP-1RA或SGLT2抑制劑[46]。但是，GLP-1RA是否同樣有利于糖尿病微血管并發癥（如DR）的防治一直是臨床醫師關注的話題。在評估利拉魯肽對心血管及其他方面影響的大型臨床試驗LEADER研究之前，一直缺乏GLP-1RA與DR關聯性的臨床實踐數據。
LEADER研究顯示，使用GLP-1RA利拉魯肽與安慰劑的患者相比，DR事件發生率高于安慰劑組[7]。盡管結果沒有統計學差異，該研究警告GLP-1RA存在潛在增加DR發生風險的可能。隨后，另外一項評估長效GLP-1RA司美格魯肽對T2DM患者心血管及其他方面長期結局的臨床試驗SUSTAIN-6的研究結果顯示，與安慰劑相比，使用司美格魯肽具有更高的嚴重DR并發癥（如玻璃體出血、糖尿病相關致盲、需要激光光凝或玻璃體內注射藥物治療等）發生率[20]。
LEADER和SUSTAIN-6的兩項研究本身存在不足，首先兩項研究隨訪時間偏短：中位隨訪時間分別為3.8年、2年。由于DR疾病呈緩慢非線性進展，雖然臨床研究沒有固定的時限規定，但隨訪時間需與DR的自然時程保持一致，理論上觀察DR發生和發展的需隨訪5年。因此，上述兩項關于GLP-1RA的研究觀察DR這類糖尿病慢性并發癥的隨訪時間不足。其次，基線和隨訪期間缺乏DR分級，因為基線時DR的存在和嚴重程度是決定隨訪期間早期和長期進展的重要因素[8]。LEADER研究和SUSTAIN-6研究在基線時沒有系統地拍攝DR患者眼底照片，因此，基線時兩組（安慰劑和受試藥物）之間DR的程度是否相匹配不明確。由于與DR相關的心血管風險遠高于高血壓或脂代謝紊亂等經典的心血管危險因素，因此在評估心血管事件的研究隨機化過程中忽略DR的存在和嚴重程度是導致GLP-1RA是否增加DR風險結論差異的可能原因[8]。而DR的早期惡化在多種降糖方案中均有所提及，包括強化胰島素治療、磺脲類、噻唑烷二酮和GLP-1RA，可能與血糖的快速改善、HbA1c大幅降低與視網膜病變風險的增加顯著相關，另外，基線時DR的嚴重程度和高血壓控制不佳也是重要的因素。因此，部分患者可能對GLP-1RA的降糖效果較為敏感以至于DR發生率增加[47]。
關于GLP-1RA是否導致DR風險增加不同研究有矛盾的觀點和證據[47-49]。Wu等[49]通過FDA不良事件報告系統評估了GLP-1RA與視網膜不良事件（AEs）之間的聯系，研究結果顯示沒有證據表明GLP-1RA與提示視網膜病變進展的AEs有關聯性，且GLP-1RA的報告中視網膜AEs的頻率明顯低于與其他降糖藥物的報告。研究證實，GLP-1RA不影響視網膜新生血管生成，GLP-1暴露與嚴重DR之間無關聯性[50]。
一項納入使用降糖藥物治療的77 115名T2DM患者的臨床研究表明，與使用兩種或更多種口服降糖藥物相比，GLP-1RA的使用與DR總體風險的增加沒有相關性。與胰島素相比，GLP-1RA降低DR風險的相關性。與胰島素相比，GLP-1RA相關的DR風險的顯著降低可能是殘余混雜因素造成[9]。而最新的一項納入2 390名接受GLP-1 RAs治療的糖尿病患者的臨床研究表明，接受GLP-1 RA治療的患者DR的風險顯著降低，這需要進一步臨床研究驗證[51]。
因此，GLP-1RA是否導致DR風險增加的仍存在爭議。未來仍需更多基礎研究和臨床試驗進一步明確GLP-1RA與DR風險的相關性。
4 小結和展望
DR是發展中國家和地區成人視力損害的最常見原因，其發病機制相對復雜，是多種機制共同相互作用的結果，高血糖或血糖的波動會加重眼底改變。良好的血糖控制可以延緩DR的發生及發展，糖尿病治療照護和健康管理方面的改進對降低DR的發生率和嚴重程度至關重要。GLP-1RA在降低HbA1c和促進體重減輕方面非常有效，但GLP-1RA使用期間帶來的快速的血糖變化存在短期潛在DR發生增加的風險，這一點值得引起廣大內分泌代謝科醫師和眼科專科醫師的重視，特別是對于老年、糖尿病病程較長及高血壓患者等，更需要加強基線時DR的篩查以及糖尿病眼底病變的隨訪。
